染色质重塑因子BAF60c调控心肌氧化代谢相关基因表达的分子机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81701888
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    王涛
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H1602.器官功能衰竭与支持
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

"Bioenergetic starvation" is an important feature in systemic metabolic impairment which eventually leads to body tissue loss and cachexia. In the early stage of heart failure, cardiomyocytes have appeared energy metabolism disorders, including mitochondrial oxidative metabolism decreased, glycolysis increased, energy metabolism substrate converted to glucose, metabolic type to "fetal phenotype". BAF60c and PGC-1α are two factors that play a central role in myocardial development and energy metabolism, which is of great significance in the conversion between mitochondrial oxidative metabolism and glycolysis. Previous studies have shown that the expression of BAF60c in fetal heart failure is decreased, while the expression of PGC-1α is increased and mitochondria oxidative metabolism is enhanced. The results are opposite to adult heart failure. In vitro experiments showed that siRNA inhibited BAF60c caused up-regulation of PGC-1α and enhanced mitochondrial oxidative metabolism. Therefore, this project intends to investigate the differential metabolic regulation of energy metabolism in fetal heart/adult heart failure, and clarify the binding status, recruitment characteristics of BAF60c and PGC-1α, as well as the regulation of myocardial oxidative metabolism, and explore potential targets to promote mitochondrial oxidative metabolism , Enhance the efficiency of myocardial energy utilization, so as to provide new ideas for heart failure and systemic metabolic impairment.
"生物能量饥饿"是系统性代谢失衡及衰竭的重要特征，最终导致机体组织消耗及恶病质。心力衰竭（心衰）一直是系统性代谢失衡及衰竭的研究重点之一。心衰早期心肌即已出现能量代谢障碍，线粒体氧化代谢下降、糖酵解增强，能量代谢底物由脂肪酸向葡萄糖转变，代谢模式转换为“胎儿表型”。BAF60c和PGC-1α是心肌发育和能量代谢调控的核心因子。本团队前期研究发现，胎儿期衰竭心肌BAF60c表达下降，而PGC-1α表达升高，线粒体氧化代谢增强，与成年期心衰代偿特征相反。体外实验提示，siRNA抑制BAF60c可上调PGC-1α表达，并增强线粒体氧化代谢。因此，本项目拟从胎儿期/成年期心衰能量代谢调控的差异化代偿特征着手，阐明BAF60c与PGC-1α的结合状态、募集特征及对心肌氧化代谢的调控作用，为促进线粒体氧化代谢、增强心肌能量利用效率筛选潜在干预靶点，为心衰与系统性代谢失衡及衰竭诊治提供全新思路。

结项摘要

心肌代谢重构是心力衰竭(心衰)的重要病理生理特征，遗传因素和环境因素共同作用是导致心肌代谢重构的致病机理，然而细胞如何整合内外因素以调控心肌代谢转换的机制仍未明确。本研究利用异丙肾上腺素(ISO)羊膜腔内注射建立胎儿大鼠心衰模型，发现衰竭心脏与胚胎心脏基因表达具有高度相似性，成年期心肌代谢重构过程往往伴随着胎儿基因程序再激活。BAF60蛋白家族是染色质重塑复合物SWI/SNF的结构亚基，对于心肌代谢重编程和环境适应、细胞分化及胚胎发育发挥着重要作用。BAF60蛋白能够将SWI/SNF复合物与特定转录因子锚定，通过动态重塑染色质状态而调控细胞功能转换。本课题以心肌氧化代谢/糖酵解代谢转换为目标研究BAF60蛋白家族与能量代谢关键调控因子的分子机制。本研究发现，胎儿期心肌氧化代谢水平低，增殖能力强，以糖酵解为主，在胎儿心衰时，葡萄糖氧化代谢偶联作用增强，脂肪酸氧化代谢升高，线粒体快速趋于成熟，细胞增殖能力下降，更多的能量代谢底物进入氧化代谢途径，与成年期心衰呈现差异化代偿特征。通过视黄酸(RA)诱导H9C2细胞分化进一步发现，BAF60a能够调控PGC-1α表达且正相关，而BAF60c和PGC-1α表达负相关。BAF60a/BAF60c在生命各个阶段的时空演变规律是诱导SWI/SNF复合物调控心肌代谢转换从而适应环境改变的重要特征，PGC-1α是BAF60a/BAF60c调控心肌细胞代谢模式转换的关键靶点。通过上述研究，不仅从代谢重构的角度认识了心衰的发生机制，揭示了生命不同时期表观遗传学整合内外因素的动态调控角色，继而筛选出潜在干预靶点，为胎儿/成人心脏疾病的靶向治疗提供理论依据。项目资助发表论文4篇，其中SCI论文3篇，成果获得2019四川省医学科技进步奖一等奖。培养研究生3名，其中1名已取得博士学位。项目投入经费21万元，已支出13.26万元，各项支出与预算相符，剩余经费计划用于本项目研究后续支出。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（4）
会议论文数量（5）
专利数量（0）
Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis Accompanied by Immune Myocarditis.
全身性幼年特发性关节炎伴有免疫性心肌炎。
  • DOI：
    10.1097/rhu.0000000000001600
  • 发表时间：
    2021-12-01
  • 期刊：
    Journal of clinical rheumatology : practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang T;Hu F;Duan H;Wang Y
  • 通讯作者：
    Wang Y
Incomplete Kawasaki disease complicated with acute abdomen: A case report.
不完全性川崎病并发急腹症1例报告
  • DOI：
    10.12998/wjcc.v8.i21.5457
  • 发表时间：
    2020-11-06
  • 期刊：
    World journal of clinical cases
  • 影响因子：
    1.1
  • 作者：
    Wang T;Wang C;Zhou KY;Wang XQ;Hu N;Hua YM
  • 通讯作者：
    Hua YM
胎儿心力衰竭独特代偿机制的启示:应建立异于成年的治疗策略
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国循环杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王涛;华益民;周开宇;段泓宇;张怡;李一飞
  • 通讯作者：
    李一飞
以急腹症起病的不完全川崎病合并巨大冠状动脉瘤继发心力衰竭行CABG一例
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国循环杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王涛;华益民;周开宇;王晓琴
  • 通讯作者：
    王晓琴
能量代谢因子或可作为心力衰竭代偿期向失代偿期转换的早期敏感分子标志物
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国循环杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王涛;华益民;周开宇;段泓宇;张怡
  • 通讯作者：
    张怡

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其他文献

敲除背根神经节Fcgr1减弱类风湿关节炎模型大鼠NF-kB/NLRP3通路活化
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • 影响因子：
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    杜春波;王涛;郄毅
  • 通讯作者：
    郄毅
Fuzzy adaptive control of multivariable nonlinear systems
多变量非线性系统的模糊自适应控制
  • DOI：
    10.1109/fuzz.2002.1005011
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    佟绍成;唐涧涛;王涛
  • 通讯作者：
    王涛
局部消融治疗术后单发复发肝细胞癌长期生存研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国实用外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    史瑶平;池嘉昌;施东华;王涛;崔丹;王智;翟博
  • 通讯作者：
    翟博

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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