microRNA-125b下调SRF抑制动脉平滑肌细胞增殖和迁移研究

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基本信息

  • 批准号：
    81170293
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    52.0万
  • 负责人：
    常光其
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0216.周围血管疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

动脉平滑肌细胞（ASMCs）过度增殖迁移是导致下肢动脉硬化闭塞（ASO）的关键因素。前期研究发现，miR-125b在ASO中表达下调，上调miR-125b可通过下调靶基因SRF（血清应答因子）抑制ASMCs增殖和迁移，其内在分子机制有待于阐明。联系SRF与辅助因子ELK-1形成复合物在转录水平上调c-fos等促进肿瘤生长和转移这一机制，我们提出科学假设：miR-125b通过调控SRF/ELK-1复合物形成以及转录活性，减少下游c-fos等表达，抑制ASMCs增殖迁移，最终延缓ASO进展。本研究拟采用荧光素酶报告基因、ChIP、EMSA等方法，旨在获得miR-125b调控SRF/ELK1复合物形成以及转录活性的可靠证据，并阐释这种机制在影响ASMCs增殖迁移中的作用。本项目将揭示miR-125b调控ASMCs增殖迁移的新机制，为确立miR-125b作为治疗ASO的新靶点提供更充分的科学依据。

结项摘要

下肢动脉硬化闭塞（ASO）的发病率逐年上升，严重危害我国人民健康。动脉平滑肌细胞（ASMCs）增殖和迁移失控是导致ASO的主要原因，microRNA在其中扮演重要角色。我们既往研究发现ASO中miR-125b表达下调显著，但其在ASO疾病进程中的作用机制未知。. 在本项目中，我们发现miR-125b主要表达于动脉的平滑肌层，并且在ASO动脉平滑肌层中表达水平明显下降，这提示miR-125b的水平变化主要对动脉壁中的平滑肌细胞（ASMCs）产生影响。进而在体外培养的ASMCs中进行了一系列的功能试验，发现升高miR-125b水平后，可明显抑制细胞的增殖能力和迁移能力，同时促进细胞凋亡增多。. 血清应答因子（SRF）的mRNA 3’UTR区域存在可以与miR-125b结合的位点，提示SRF是miR-125b的靶基因。在体外培养的ASMCs中，升高miR-125b水平可显著抑制SRF蛋白的表达；抑制miR-125b则可明显促进SRF蛋白的表达，而SRF的mRNA水平并不受影响，提示miR-125b对SRF的调控可能在转录后水平完成。将通过双荧光素酶基因报告法证明，miR-125b可直接与SRF的mRNA 3’UTR结合调控其表达。进一步通过回复实验证实，SRF直接参与了miR-125b对ASMCs功能的调控。除可直接下调SRF表达之外，miR-125b同时也可通过抑制MAPK-ERK信号通路的磷酸化，降低SRF磷酸化水平并减少胞浆/胞核转位，并减弱了SRF的转录因子活性，进而下调下游细胞周期蛋白CyclinD1等的表达。. 最终通过动物模型证实过表达miR-125b可以显著减轻动脉狭窄程度，提示miR-125b可作为潜在的治疗靶点。. 本项目揭示了miR-125b/SRF调控ASMCs促进ASO进程的机制，为治疗ASO提供了潜在靶点。.

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MicroRNA-1298 is regulated by DNA methylation and affects vascular smooth muscle cell function by targeting connexin 43.
MicroRNA-1298 受 DNA 甲基化调节，并通过靶向连接蛋白 43 影响血管平滑肌细胞功能。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Cardiovascular Research
  • 影响因子：
    10.8
  • 作者：
    Zhang; Chunxiang;Li; Wen;Chang; Guangqi;Wang; Shenming
  • 通讯作者：
    Shenming
MicroRNA-125b在下肢动脉硬化闭塞中的表达特点分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国血管外科杂志(电子版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈志波;王冕;常光其
  • 通讯作者：
    常光其
下肢动脉硬化闭塞症的microRNA表达特点分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国血管外科杂志(电子版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    殷恒讳;朱峥嵘;胡伟;王深明
  • 通讯作者：
    王深明
MicroRNA-98 rescues proliferation and alleviates ox-LDL-induced apoptosis in HUVECs by targeting LOX-1
MicroRNA-98 通过靶向 LOX-1 拯救 HUVEC 增殖并减轻 ox-LDL 诱导的细胞凋亡
  • DOI：
    10.3892/etm.2017.4171
  • 发表时间：
    2017-05
  • 期刊：
    Experimental and Therapeutic Medicine
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Chen Z;Wang M;He Q;Li Z;Zhao Y;Wang W;Ma J;Li Y;Chang G
  • 通讯作者：
    Chang G

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  • 通讯作者：
    常光其
腹主动脉瘤腔内修复术后移植物感染的治疗及预后分析
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中华血管外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    连冲;崔进;王冕;李梓伦;姚陈;殷恒讳;胡作军;王劲松;常光其;王深明
  • 通讯作者：
    王深明

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

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          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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