具有肿瘤多靶点作用特征的汉黄芩素衍生物的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21072232
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    36.0万
  • 负责人：
    李志裕
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

研究和开发活性高、毒副作用低的药物成为抗肿瘤药物研究的关键问题，汉黄芩素是中药黄芩的有效单体，具有诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管生成以及诱导肿瘤细胞分化的多重作用，是一个多靶点的肿瘤细胞凋亡诱导剂,对其构效关系的探讨和作用机制机理的研究具有很重要的意义。本课题根据其作用机制及药代动力学性质，设计合成一系列多样性的汉黄芩素衍生物，主要是对结构中的7位、4'位及进行结构改造，期望增加该类化合物的抗肿瘤活性，提高生物利用度，延长作用时间，并得出此类化合物的初步构效关系，寻找到1－2个高活性化合物，进行体内抗肿瘤试验，研究其作用机制，为靶向性抗肿瘤药物的研究提供理论基础。

结项摘要

按照研究计划开展研究工作，现在总共合成1、2、3、4类新化合物175个（原计划为80-90个），所有化合物均经过核磁，质谱，红外等结构确证，对所有化合物进行了HepG2 、A549、 BCG-823细胞毒活性试验，发现绝大部分化合物的药理活性比先导化合物有大幅度的提高，其中较为突出的有化合物I-6，I-11，III-17，I-3等，并对他们进行了一系列的体内外研究。.研究发现，I-3（原编号 GL-V9）对体外培养的人肝癌细胞HepG2有一定的生长抑制作用。I-3通过诱导细胞凋亡和G2/M期细胞周期阻滞来抑制细胞生长。。现在正在进行临床前研究工作，鉴于其良好的活性及成药性，成功申请国家重大医药专项，课题编号2013ZX09103-001-007..在此基础上对汉黄芩素衍生物的作用机制进行了研究，汉黄芩素衍生物在体内外对多种肿瘤显示出良好的抑制活性。其作用机制主要包括：.①通过线粒体途径引起细胞凋亡。②通过死亡受体途径引起细胞凋亡。③对细胞周期产生阻滞作用。汉黄芩素衍生物可以通过不同的通路诱导细胞产生周期阻滞作用，例如，化合物I-6可通过p53-p21通路诱导人结肠癌HCT-116细胞产生G1/S期周期阻滞作用，化合物I-3可以通过下调细胞周期相关蛋白例如cyclin B1，CDK1和CDC25将细胞阻滞在G2/M期等。.根据已合成的汉黄芩素衍生物及其抗肿瘤活性的结果，初步总结了汉黄芩素衍生物的构效关系，为本课题的深入研究提供了有益的参考。汉黄芩素的7位及8位氧原子通过碳链和碱性胺基基团相连，其活性提高，碳链长度以3-4个碳原子为宜；当8位羟基引入碱性胺基时，7位取代以苄基为佳。A环的其他位置取代对活性不利；特别是5位羟基被取代后，活性丧失；B环的3，，4，位吸电子取代基团取代有利于活性提高。 .在课题完成过程中，已申请发明专利5个，获得授权专利2个。已发表SCI论文9篇，已投稿论文2篇，其中1篇正在修改中。已培养硕士研究生4名，2名硕士研究生在读。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
VI-16, a newly synthesized flavonoid, induces apoptosis through the mitochondrial pathway in human hepatoma cells
VI-16是一种新合成的类黄酮，通过线粒体途径诱导人肝癌细胞凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Oncology Reports
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Lu, Na;Wei, Libin;Gong, D;an;Gao, Yuan;Dai, Qinsheng;Li, Zhiyu;Guo, Qinglong
  • 通讯作者：
    Guo, Qinglong
LYG-202 Augments Tumor Necrosis Factor-alpha-Induced Apoptosis via Attenuating Casein Kinase 2-Dependent Nuclear Factor-kappa B Pathway in HepG2 Cells
LYG-202 通过减弱 HepG2 细胞中酪蛋白激酶 2 依赖的核因子 -kappa B 通路来增强肿瘤坏死因子 α 诱导的细胞凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Molecular Pharmacology
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Chen, Fei-hong;Lu, Na;Zhang, Hai-wei;Zhao, Li;He, Li-cheng;Sun, Hao-peng;You, Qi-dong;Li, Zhi-yu;Guo, Qing-long
  • 通讯作者：
    Guo, Qing-long
VI-14, a novel flavonoid derivative, inhibits migration and invasion of human breast cancer cells
VI-14，一种新型黄酮衍生物，抑制人乳腺癌细胞的迁移和侵袭
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2012.04.011
  • 发表时间：
    2012-06-01
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Li, Fanni;Li, Chenglin;Guo, Qinglong
  • 通讯作者：
    Guo, Qinglong
LFG-500, a newly synthesized flavonoid, induced a reactive oxygen species-mitochondria-mediated apoptosis in hepatocarcinoma cells
LFG-500是一种新合成的黄酮类化合物，可诱导活性氧-线粒体介导的肝癌细胞凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.bionut.2011.02.004
  • 发表时间：
    2011-04
  • 期刊：
    Biomedicine & Preventive Nutrition
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Tian Wu;LeiQiang;Qing-LongGuo*;Zhi-Yu Li*,
  • 通讯作者：
    Zhi-Yu Li*,
Synthesis and biological evaluation of 7-O-modified oroxylin A derivatives
7-O-修饰的oroxylin A衍生物的合成及生物学评价
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2011.11.117
  • 发表时间：
    2012-01-15
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Fu, Wei;Wang, Jubo;Li, Zhiyu
  • 通讯作者：
    Li, Zhiyu

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  • 作者：
    陆旭芳;敦康;孙迎迎;李志裕
  • 通讯作者：
    李志裕

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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