芳腙基取代的杂环并嘧啶类PI3K/mTOR双重抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

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基本信息

  • 批准号：
    81460527
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    52.0万
  • 负责人：
    朱五福
  • 依托单位：
    江西科技师范大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

The PI3K-Akt-mTOR signal pathway plays a key role in cell proliferation, migration, survival, and angiogenesis.Developing dual inhibitors of both PI3K and mTOR is one of the research hotspots in molecular targeted therapy for the treatment of human cancer. In our previous research, a series of 2-hydrazinyl-4- morpholinothieno[3,2-d]pyrimidines as PI3K/mTOR inhibitors that demonstrate potent anti-tumor activities were designed and synthesized，and the preliminary structure-activity relationships (SARs) were discussed and summarized. The most promising compound F-44 showed strong anti-tumor activities with IC50 values in the nM range.In continuation of our previous research, further modification, synthesis, biological evaluation and SARs studies of new compounds will be carried out in this project. Through analysising the SARs and the results of docking with PI3 kinase or mTOR protein，a new compound-library will be built with the structural modifications at thienopyrimidine moiety and aryl hydrazonyl groups. After virtual screening，chemical synthesis，and evaluting activity，a series of novel dual PI3K/mTOR inhibitors will be achieved, expected to possess excellent in vitro/in vivo anti-tumor activities and high selectivity with improved pharmacokinetic properties.
PI3K-Akt-mTOR信号通路在肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移过程中发挥着重要的作用。开发基于该通路的PI3K/mTOR小分子双重抑制剂已成为抗肿瘤靶向治疗药物研究的热点之一。在本项目前期研究工作中，已经发现了在分子水平和细胞水平上活性较好的2位芳腙基取代的噻吩并嘧啶类PI3K/mTOR双重抑制剂，并总结出了初步的构效关系，其中代表化合物F-44的生物活性已经达到纳摩尔级别。在此基础上，本项目将进一步进行新化合物的设计、合成、活性评价和构效关系研究。通过分析已有化合物的构效关系，结合化合物与PI3K和mTOR 蛋白对接研究结果，对噻吩并嘧啶母核以及2位腙基侧链进行改造，设计新型PI3K/mTOR双重抑制剂组合分子库。通过进一步计算机虚拟筛选、化学合成, 应用分子、细胞和动物模型对化合物进行活性评价，开发出体内外活性显著、选择性强、药代动力学性质优异的PI3K/mTOR双重抑制剂。

结项摘要

PI3K-Akt-mTOR信号通路在肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移过程中发挥着重要的作用。开发基于该通路的PI3K/mTOR小分子双重抑制剂已成为抗肿瘤靶向治疗药物研究的热点之一。在本项目前期研究工作中，已经发现了在分子水平和细胞水平上活性较好的2位芳腙基取代的噻吩并嘧啶类PI3K/mTOR双重抑制剂，并总结出了初步的构效关系，其中代表化合物F-44的生物活性已经达到纳摩尔级别。在此基础上，本项目进一步进行了新化合物的设计、合成、体内外活性评价和构效关系研究。结合化合物与PI3K和mTOR 蛋白对接研究结果，对噻吩并嘧啶母核以及2位腙基侧链进行改造，设计了新型PI3K/mTOR双重抑制剂组合分子库。在项目研究过程中，计算机辅助设计、化学合成和活性测试等几方面工作紧密配合、相互渗透，多轮循环进行。新化合物保留有效的芳腙及杂环嘧啶结构，并通过分析得到化合物的构效关系，继续对噻吩和噻喃并嘧啶类化合物深入研究，着重在对芳腙基的改造上进行探索，选择一些较为合适的醛或者酮进行化合物合成。通过进一步计算机虚拟筛选、构效关系研究，应用分子、细胞和动物模型对化合物进行活性评价，后期则着重在对吗啉环改造上进行探索，根据生物电子等排原理选择一些链状结构进行化合物的合成。最终合成15个系列共330余个化合物,发表学术论文文章16篇，申请相关专利9项。筛选出了一批潜在的PI3K /mTOR双重抑制剂分子，如含色酮腙结构的噻吩并嘧啶类化合物、含双芳基取代的噻喃并嘧啶类化合物均表现出较好的激酶抑制及细胞毒活性。其中含色酮腙结构的化合物16h和16i对mTOR激酶、PI3Kα激酶、人结肠癌细胞（H460）、前列腺癌细胞（PC-3）的IC50值均高于先导化合物BMCL-200908069-1，具有深入研究的价值。这些新型结构的化合物为抗肿瘤药物的研究和开发拓宽了研究思路和方向，这些研究成果的发现为该类化合物的进一步筛选提供了强有力的支持。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（9）
Design, synthesis and activity of novel sorafenib analogues bearing chalcone unit
含查耳酮单元的新型索拉非尼类似物的设计、合成及活性
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2016.10.029
  • 发表时间：
    2016-11-15
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Wang, Min;Xu, Shan;Zhu, Wufu
  • 通讯作者：
    Zhu, Wufu
Design, synthesis, biological evaluation and docking studies of novel 2-substituted-4-morpholino-7,8-dihydro-5H-thiopyrano[4,3-d] pyrimidine derivatives as dual PI3Kα/mTOR inhibitors
作为双重 PI3K α/mTOR 抑制剂的新型 2-取代-4-吗啉代-7,8-二氢-5H-噻喃并[4,3-d]嘧啶衍生物的设计、合成、生物学评价和对接研究
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2016.03.033
  • 发表时间：
    2016-06-30
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Lei, Fei;Sun, Chengyu;Zhu, Wufu
  • 通讯作者：
    Zhu, Wufu
Synthesis, and docking studies of phenylpyrimidine-carboxamide derivatives bearing 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine moiety as c-Met inhibitors
作为c-Met抑制剂的带有1H-吡咯并[2,3-b]吡啶部分的苯基嘧啶-甲酰胺衍生物的合成和对接研究
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2016.02.046
  • 发表时间：
    2016-04-15
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Zhu, Wufu;Wang, Wenhui;Zheng, Pengwu
  • 通讯作者：
    Zheng, Pengwu
Design, synthesis and docking studies of novel thienopyrimidine derivatives bearing chromone moiety as mTOR/PI3Kα, inhibitors
带有色酮部分的新型噻吩并嘧啶衍生物作为 mTOR/PI3K α 抑制剂的设计、合成和对接研究
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2015.01.061
  • 发表时间：
    2015-03-26
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Zhu, Wufu;Chen, Chen;Zheng, Pengwu
  • 通讯作者：
    Zheng, Pengwu
Synthesis, activity and docking studies of phenylpyrimidine-carboxamide Sorafenib derivatives
苯基嘧啶甲酰胺索拉非尼衍生物的合成、活性及对接研究
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2016.09.021
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Wang Wenhui;Wu Chunjiang;Wang Jianqiang;Luo Rong;Wang Caolin;Liu Xiaobo;Li Jiqing;Zhu Wufu;Zheng Pengwu
  • 通讯作者：
    Zheng Pengwu

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纳米炭黑颗粒复合寒冷暴露对小鼠肺部氧化应激反应的影响
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    2018
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  • 通讯作者：
    杨丹凤
奥莫替尼合成路线图解
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    2019
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    朱五福

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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