抗结核治疗队列人群中药物性肝损害的基因组流行病学研究

国家规划抗结核药物在使用过程中常出现药物性肝损害(drug-induced liver injury，DILI)，导致结核治疗不依从甚至化疗失败，影响我国结核病防治规划的实施和结核病疫情的控制。本课题拟以现有两项研究所提供的4488人队列资料和血样本为基础，开展嵌入式病例对照研究。以DILI发生的潜在生物通路为基础，首先采用DMET(Drug Metabolizing Enzymes and Transporters)平台筛选药物代谢3相反应中可能的易感基因位点，然后采用质谱生物芯片技术检测3相反应和相关免疫反应基因多态性，进一步结合临床和现场调查资料，分析DILI潜在生物通路中上下游相关基因多态性以及基因与基因、基因与环境因素的交互影响在抗结核药致DILI（简称ATLI）中的作用。本研究将为早期识别和预防ATLI的发生、临床分型、预后判断以及制定个体化治疗方案提供科学依据。

本研究以“中国结核病防治规划抗结核病药品不良反应研究”（ADACS 研究）提供的4488人队列资料和生物样本为基础，采用1：4匹配的病例对照研究设计，对89例抗结核药引起的肝损害(ATLI)患者及356例对照进行了基因型检测。检测的基因和位点包括：I相代谢酶基因CYP2E1、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP7A1，II相代谢酶基因NAT2、GSTM1、GSTT1、SULT2A1、UGT1A1 和BAAT，III相代谢酶基因SLCO1B1、SLC10A1、ABCB1、ABCB11、ABCC2、ABCG2、ABCC3、ABCC4和SLC51α/β，免疫相关基因HLA-DQB1、IL4、IL6、IL10、TNF-α、Fas、FasL以及下游基因STAT3和STAT6。实验结果显示所有位点分型成功率均在95%以上。除CYP2E1基因rs915908、CYP7A1基因rs1457043 ABCB1基因rs10261685外均符合H-W平衡。病例和对照在性别、初复治类型、民族等特征上完全一致，两组人群在年龄、体重、体重指数、服药方式和预防性保肝等方面均没有统计学差异。条件Logistic 回归分析显示SLCO1B1基因多态性位点rs4149014，ABCG2基因多态性rs2231137和CYP7A1基因多态位点rs1457043，IL6基因多态性位点rs2066992和STAT3基因多态性位点rs1053023，rs1053023与ATLI的发生存在关联（p<0.05）。条件Logistic 回归和单纯病例分析均显示CYP2E1与CYP2C9 存在基因-基因交互作用（经Bonferroni 校正后P<0.05）。GMDR 分析提示存在CYP2E1 和CYP2C9 两因子间以及CYP2E1、CYP2C9 和CYP3A4 三因子间的基因-基因交互作用。部分研究结果仍在分析中。本研究获得了中国结核患者三相反应和免疫反应通路中30个重要基因70个SNPs多态性的频率分布，筛选出6个中国抗结核治疗人群肝损害患者遗传易感性位点，研究结果初步阐明了三相反应及免疫反应相关基因多态性与ATLI之间的相互关系，以及环境因素、遗传因素及其交互作用对ATLI发生的影响，为早期识别和预防ATLI的发生、临床分型、预后判断以及制定个体化治疗方案提供了科学依据。

内容获取失败，请点击重试