Sirt1基因在听觉系统退行性变中的作用机制及干预措施

The degeneration of auditory system is the most common cause of acquired deafness. Noise, aging and hyperlipidemia can lead to the degeneration of auditory system and consequently deafness. So far the mechanisms involved in the degeneration of auditory system is unknown, there is no effective diagnostic and prevention methods. Recent studies have shown that the mitochondrial common deletion is closely related to deafness caused by degenerative changes in the auditory system. Sirt1 gene is proposed to participate in the regulation of progressive degeneration of an organ, and may delay this process. However, specific mechanisms in this process are unclear. In our previous studies, we have established a rat model and cell lines carrying mitochondrial common deletion, which providing new models and ideas to investigate the pathogenesis of deafness caused by the degeneration of auditory system. In this study, we utilize audiology, molecular biology, morphology, biochemistry and molecular epidemiology on the levels of vivo, vitro and epidemiology from rat model, cloned strain and community crowd, respectively. By these, we investigate the mechanism of effect of sirt1 in acoustic nerve and auditory cortex on degeneration of auditory system. Furthermore, this study supplied foundation to investigate the pathogenesis of hearing loss caused by degeneration of auditory system and measures of prevention and cure. At last, we would provide the new target of therapy.

听觉系统退行性变是导致后天性耳聋最常见的原因，噪音、老化和高脂血症等都会导致听觉系统的退行性变而引起耳聋的发生。迄今为止听觉系统发生退行性变病变机制不明，尚无有效的诊断及防治办法。近来研究表明sirt1基因可调控和延缓器官退行性变，前期研究中，我们建立了内耳拟老化大鼠模型，初步研究发现sirt1蛋白表达在造模后无改变，但在24月龄大鼠出现表达下降，提示sirt1基因可能参与听觉系统退行性变，但sirt1基因在听觉系统退行性变中的具体作用及机制尚不清楚。在本课题中，我们利用动物模型，细胞系及社区人群，分别从动物体内、体外研究及人群流行病学水平，应用听力学、分子生物学、形态学、生物化学及分子流行病学等多种方法，研究听觉外周和中枢器官sirt1基因在听觉退行性病变中所起的调控作用及机制，为阐明退行性病变导致耳聋的发病机制及干预措施奠定基础，并提供新的可能的治疗靶点。

听觉系统退行性变是导致后天性耳聋最常见的原因，噪音、老化和高脂血症等都会导致听觉系统的退行性变而引起耳聋的发生。迄今为止听觉系统发生退行性变病变机制不明，尚无有效的诊断及防治办法。本研究旨在探讨听觉系统退行性变相关耳聋的发病机制及可能的防治办法。本课题组利用D-半乳糖建立听觉中枢及外周的拟老化动物模型及细胞模型；在整体动物学水平：检测CD缺失率；检测sirt3,TXNIP-Trx2-ASK1信号通路，Wnt信号通路，自噬，内质网应激等变化；在细胞水平：建立大鼠血管纹边缘细胞及听皮层原代细胞CD模型，检测PGC-1α、SIRT-1等在边缘细胞的表达和泛素化蛋白酶体系在听皮层原代细胞中的老化中的作用；建立C2C12细胞胰岛素抵抗模型，用H2S干预后检测CaMKKbeta/AMPK信号通路的变化；在人群水平：进行了大规模听力流行病学调查，完成了队列人群问卷调查和相关信息的录入。我们的结果显示D-半乳糖加速了听皮层及耳蜗的衰老进程，在D-半乳糖诱导的拟老化模型中内质网应激Sirt3、自噬、Wnt信号通路及泛素化蛋白酶体系统发生了变化。我们的结果部分阐明了听觉外周和中枢系统衰老及线粒体CD产生的机制及环境stress（糖尿病、高血压、吸烟、噪声及电磁辐射等）在听觉系统退行性变中的作用，发现了内质网应激、Sirt3、自噬、Wnt信号通路及泛素化蛋白酶体系统在听觉系统退行性变相关耳聋中的作用及其作用机制。首次发现了表观遗传学参与老年性聋发病。在人群水平研究中，进行了大规模听力流行病学调查，完成了队列人群问卷调查和相关信息的录入。并发现了糖尿病、高血压及吸烟等有害因素与老年性聋发病密切相关。同时进行了人群血液样本的基因检测，为寻找可能的耳聋基因位点及临床药物作用靶点提供理论基础。我们的研究为阐明退行性病变导致耳聋的发病机制及干预措施奠定理论基础，并提供新的可能的治疗靶点。

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