项目名称：H7N9禽流感病毒全人源单克隆抗体中和表位鉴定及中和作用机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81501793
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    李靖欣
  • 依托单位：
    江苏省疾病预防控制中心
  • 学科分类：
    H2109.医学病毒学与病毒感染研究新技术与新方法
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31
  • 项目参与者：
    张黎； 许可； 单军； 唐蓉； 王雨潇； 魏明伟；
  • 关键词：

项目摘要

A novel avian influenza A(H7N9) virus that infects humans, which was highly pathogenic with a high mortality, aroused attention from all over the world. Currently, there is no specific vaccines or drugs against H7N9 available. We had selected three monoclonal H7N9 neutralizing antibodies from two patients recovered from H7N9 infection in Jiangsu by using specific memory B cell screening and cloning. Enzyme-linked immunosorbent assay showed that all the three human neutralizing H7N9 antibodies could recognize HA protein of H7N9. Besides, the binding was not affected by the mutant of the known RBD epitope of HA, which indicated that the binding epitope was probably a new one. Investigation on the structure of the epitope and the key amino acids is essential for understanding the pathogenesis and antibody neutralization mechanism. Therefore, we plan to analyze the crystal structure of the compound of H7N9 neutralizing antibodies and HA protein by x-ray. In addition, site-directed mutation will be applied to explore the relationship between the function and the structure. These information are critical for the avian influenza A H7N9 vaccine or drugs.
H7N9禽流感病毒以其对人类的高致病性，高病死率，而受到全球关注。目前尚无针对H7N9禽流感病毒的疫苗或药物上市。我们前期通过HA特异性B细胞的单克隆筛选技术，从两例感染H7N9禽流感病毒的病人恢复期血液中筛选到了三株具有广谱中和活性的H7N9禽流感病毒全人源单克隆抗体。通过抗体与已知关键位点突变的HA蛋白结合试验发现，突变不影响抗体与HA蛋白的结合力，提示其可能是针对病毒抗原新的结合位点。认识具有中和作用抗体的抗原结合表位之结构特征，确定其起关键作用的氨基酸位点，可从结构上阐明H7N9禽流感病毒的致病机理和抗体中和作用机制。因此，本项目拟通过X-ray晶体衍射解析H7N9禽流感病毒全人源单克隆中和抗体与HA蛋白复合物晶体结构，同时结合定点突变的手段，通过体内外实验探讨抗体表位结构与功能之间的关系，为人用H7N9禽流感疫苗或新的靶向药物设计的研发提供科学依据。

结项摘要

H7N9禽流感病毒以其对人类的高致病性，高病死率，而受到全球关注。我们前期通过HA特异性B细胞的单克隆筛选技术，从感染H7N9禽流感病毒的病人恢复期血液中筛选到了三株具有广谱中和活性的H7N9禽流感病毒全人源单克隆抗体。本项目组通过对其中和效力最高的一株抗体6-137抗体与HA蛋白（H7N9/Shanghai/2013）的晶体，并通过X-ray晶体衍射对晶体结构进行了解析。解析晶体结果发现6-137抗体与H7的RBD区域结合，识别唾液酸结合位点，竞争结合CD23的受体识别位点，包括190-helix, the 130-loop, and the 220-loop，深入到pocket。结合部位广泛，单个位点的RBD区域突变不能降低6-137的结合能力和中和H7病毒的能力。通过定点突变对H7N9抗原位点6个（150，167，171，203，204，240）可使6-137抗体丧失与HA蛋白的结合力。本研究深入探讨6-137抗体表位结构与功能之间的关系，为人用H7N9禽流感疫苗或治疗性抗体的研发提供科学依据。此外，6-137抗体作为针对H7的广谱中和抗体可在H7N9的诊断试剂研制方面具有较好应用前景。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
Predictors for fatal human infections with avian H7N9 influenza, evidence from four epidemic waves in Jiangsu Province, Eastern China, 2013-2016.
人类致命感染禽 H7N9 流感的预测因素——2013-2016 年中国东部江苏省四波疫情的证据
  • DOI：
    10.1111/irv.12461
  • 发表时间：
    2017-09
  • 期刊：
    Influenza and other respiratory viruses
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Ma W;Huang H;Chen J;Xu K;Dai Q;Yu H;Deng F;Qi X;Wang S;Hong J;Bao C;Huo X;Zhou M
  • 通讯作者：
    Zhou M
A comparative analysis of immunogenicity and safety of an enterovirus 71 vaccine between children aged 3-5 years and infants aged 6-35 months
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  • DOI：
    10.1080/14760584.2018.1430572
  • 发表时间：
    2018-01
  • 期刊：
    Expert Review of Vaccines
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Gu Wei;Zeng Gang;Hu Yue-mei;Hu Yuan-Sheng;Zhang Ying;Hu Ya-ling;Wang Yang;Li Jing-Xin;Zhu Feng-Cai
  • 通讯作者：
    Zhu Feng-Cai
H7N9禽流感病毒HA2基因真核表达与免疫原性初步研究
  • DOI：
    10.13668/j.issn.1006-9070.2016.05.01
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    江苏预防医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张黎;李靖欣;王雨潇;唐蓉;孟繁岳;胡月梅
  • 通讯作者：
    胡月梅
2013—2016年江苏省人感染H7N9禽流感流行特征及影响因素分析
  • DOI：
    10.13668/j.issn.1006-9070.2017.03.01
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    江苏预防医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    许可;霍翔;黄昊頔;戴启刚;祁贤;余慧燕;刘文东;鲍倡俊
  • 通讯作者：
    鲍倡俊

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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华疾病控制杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    姚学君;单军;嵇红;李靖欣;张雪峰;朱凤才
  • 通讯作者：
    朱凤才

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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