表皮生长因子受体新型异构体EGFRvA促进肿瘤细胞对酪氨酸激酶抑制剂耐药的机理研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81101665
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
22.0万
负责人：
周敏
依托单位：
上海交通大学
学科分类：
H1821.肿瘤治疗抵抗
结题年份：
2014
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2014-12-31

项目参与者：
潘晓蓉；高慧萍；孔娟；张鹏伟；李雅婷；
关键词：
表皮生长因子受体分子机理酪氨酸激酶抑制剂肿瘤耐药

项目摘要

表皮生长因子受体（EGFR）是一个很重要的肿瘤治疗靶点。迄今为止，已有多种针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂应用于临床或正在进行临床试验。但是，多项临床试验结果表明，以EGFR为靶标的治疗总体疗效小于30%，EGFR的表达与以EGFR为靶标的疗效并不一致。最近，研究者发现了一种新型EGFR异构体（EGFRvA）。该异构体与野生型EGFR有着完全不一样的羧基末端。该异构体在脑胶质瘤组织和非小细胞肺癌组织存在高表达，在癌旁及正常组织表达水平较低。更重要的是，研究者发现，表达该异构体的肿瘤细胞比表达野生型EGFR的肿瘤细胞对酪氨酸激酶抑制剂Erlotinib和AG1478相对耐药。因此，研究者希望通过本项目研究，阐明该异构体促进肿瘤细胞对酪氨酸激酶抑制剂耐药的机理，找到克服其导致肿瘤细胞耐药的策略，以期为临床上以EGFR为靶标的肿瘤治疗提供新思路。

结项摘要

以EGFR为靶标的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是目前肿瘤病人应用较多的一种分子靶向治疗药物。然而，尽管EGFR在大多数肿瘤病人组织上过表达，以EGFR为靶标的总体疗效却小于30%，EGFR靶向治疗效果远未达到预期，多数病人对EGFR-TKI存在原发性耐药。我们在近期的研究中新发现了一种新型EGFR异构体（EGFRvA），该异构体与野生型EGFR有着完全不一样的羧基末端，失去了野生型EGFR羧基末端Y1045下游的6个酪氨酸磷酸化位点。同时，我们的研究发现，表达该异构体的细胞对EGFR-TKIs（AG1478, Erlotinib，Gefitinib）耐药。信号通路研究表明，该异构体能上调STAT3的磷酸化水平。即使在 EGFR-TKIs的作用下，表达该异构体的细胞仍能维持磷酸化STAT3的激活。体外实验中，STAT3抑制剂可以抑制EGFRvA过表达细胞的生长。但是在体内实验中，STAT3抑制剂不能抑制EGFRvA过表达细胞的生长。有趣的是，虽然体内实验中STAT3抑制剂或者是EGFR-TKI都不能单独抑制EGFRvA过表达细胞的生长，联用STAT3抑制剂和EGFR-TKI却能在体外及体内实验中抑制EGFRvA过表达细胞的生长。因此，EGFRvA的存在可能是临床上肿瘤病人对EGFR-TKIs耐药的原因，联用EGFR-TKI与STAT3抑制剂有望成为临床肿瘤病人靶向治疗的新策略。