脊髓水平BDNF/TrkB信号级联调控线粒体分裂和功能介导突触囊泡释放参与骨癌痛的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81901149
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.5万
  • 负责人：
    谢敏
  • 依托单位：
    湖北科技学院
  • 学科分类：
    H0903.感觉障碍、疼痛与镇痛
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Bone metastasis of tumor cells induces increased spinal dorsal horn neuronal excitability which promoting the transmission of pain information. The process depends on mitochondria-mediated synaptic vesicle release. As a pain modulator, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is involved in the transmission of pain information, but the mechanism remains unclear. Our previous studies found that increased pain sensitivity in bone cancer pain (BCP) rats was accompanied by the increased BDNF expression and abnormalities of mitochondrial fission and function; TrkB receptor antagonist treatment significantly improved the pain behavior of BCP animals. Accordingly, we proposed the hypothesis: BDNF/TrkB singnaling mediated PI3K/Akt/GSK-3β modulates mitochondrial dynamics by regulating Drp1 phosphorylation; PLCγ/IP3 regulates mitochondrial function through affecting intracellular Ca2+ level; the above two pathways regulate synaptic vesicle release and transmission of pain information which plays a key role in bone cancer pain. The current study intends to employ BCP animals and SH-SY5Y cell; to analyze the correlation between the activity of BDNF/TrkB signaling pathway and the animal pain behavior; to detect mitochondrial dynamics and function, and changes of synaptic vesicle protein interactions; to clarify the molecular mechanisms of BDNF/TrkB signaling cascade regulates transmission of pain information and affects pain sensitivity in animals.
肿瘤细胞骨转移诱导脊髓背角神经元兴奋性增加，促进痛觉信息传递；该过程依赖于线粒体介导的突触囊泡释放。脑源性神经营养因子（BDNF）作为痛觉调制因子参与痛觉信息传递，但作用机制尚未明确。本课题组前期研究表明，骨癌痛（BCP）大鼠痛敏增加伴随BDNF上调及线粒体分裂和功能异常；TrkB受体拮抗剂显著改善BCP动物痛觉行为。据此提出假说：BDNF/TrkB信号介导PI3K/Akt/GSK-3β调节Drp1磷酸化影响线粒体动力学；PLCγ/IP3调节胞内Ca2+水平影响线粒体功能；从而调控突触囊泡释放，影响痛觉信息传递并在骨癌痛中发挥关键作用。本项目拟以BCP动物和SH-SY5Y细胞为载体，靶向调控TrkB活性，分析BDNF/TrkB信号途径的活性与动物痛觉行为的相关性；检测线粒体动力学和功能以及突触囊泡蛋白相互作用的变化；阐明BDNF/TrkB信号级联调节痛觉信息传递及影响动物痛敏的分子机制。

结项摘要

骨癌痛（BCP）是由骨肉瘤或实体瘤转移而产生的一种慢性疼痛。骨癌痛的产生和维持与多种调节因子相关，脑源性神经营养因子（BDNF）作为痛觉调制因子参与痛觉信息传递，BDNF/TrkB信号在脊髓中枢敏化中的作用是痛觉维持的基础。本课题组以胫骨骨髓腔内注入乳腺癌细胞的方法建立骨癌痛大鼠模型，痛觉行为学检测表明BCP大鼠痛敏增加、运动能力分析表明BCP大鼠运动能力下降。影像学及形态学分析显示骨组织损伤、正电子发射断层扫描（PET）确定BCP脊髓组织的活性增强。进一步分析显示BCP大鼠脊髓背角BDNF/TrkB信号显著激活，脊髓神经元活性上调，线粒体结构和功能损伤，突触蛋白、Ca2+信号相关蛋白及线粒体相关蛋白表达异常。运用ANA-12和LY294002靶向抑制BDNF/TrkB及其下游信号可显著改善BCP大鼠的痛觉行为及运动能力；免疫印迹分析表明突触蛋白、Ca2+信号相关蛋白及线粒体相关蛋白表达水平显著恢复。上述研究结果为阐明BDNF/TrkB信号级联调节痛觉信息传递及影响动物痛敏的分子机制提供了研究基础。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Resveratrol ameliorates oxaliplatin-induced neuropathic pain via anti-inflammatory effects in rats.
白藜芦醇通过抗炎作用改善奥沙利铂引起的大鼠神经性疼痛
  • DOI：
    10.3892/etm.2022.11523
  • 发表时间：
    2022-09
  • 期刊：
    Experimental and therapeutic medicine
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
  • 通讯作者：
2-Bromopalmitate attenuates inflammatory pain by maintaining mitochondrial fission/fusion balance and function
2-溴棕榈酸酯通过维持线粒体裂变/融合平衡和功能来减轻炎症疼痛
  • DOI：
    10.1093/abbs/gmaa150
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Acta Biochimica et Biophysica Sinica
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Xie Min;Cheng Menglin;Wang Bojun;Jiao Ming;Yu Liangzhu;Zhu Haili
  • 通讯作者：
    Zhu Haili
Glycogen synthase kinase-3β inhibition decreases inflammation and relieves cancer induced bone pain via reducing Drp1-mediated mitochondrial damage.
糖原合成酶激酶 3β 抑制可通过减少 Drp1 介导的线粒体损伤来减少炎症并缓解癌症引起的骨痛
  • DOI：
    10.1111/jcmm.17432
  • 发表时间：
    2022-07
  • 期刊：
    Journal of cellular and molecular medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
  • 通讯作者：
2-Bromopalmitate decreases spinal inflammation and attenuates oxaliplatin-induced neuropathic pain via reducing Drp1-mediated mitochondrial dysfunction.
2-Bromopalmitate 通过减少 Drp1 介导的线粒体功能障碍来减少脊柱炎症并减轻奥沙利铂引起的神经性疼痛
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0275428
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
  • 通讯作者：
ANA-12通过靶向阻断BDNF/TrkB信号通路降低大鼠的脊髓炎症和缓解病理性疼痛
  • DOI：
    10.12122/j.issn.1673-4254.2022.02.09
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    南方医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵佳佳;杨荷雨;王招娣;朱海丽;谢敏
  • 通讯作者：
    谢敏

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其他文献

生物气溶胶及其气候效应
  • DOI：
    10.7523/j.issn.2095-6134.2018.03.006
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国科学院大学学报
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    魏文斐;刘立超;陈彬;檀赛春;石广玉;谢敏
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    谢敏
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  • 作者：
    马晓莉;邢建国;王新春;袁勇;连文元;谢敏
  • 通讯作者：
    谢敏

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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