调控IL-6/IL-6R/GP130二聚化的新型类天然产物小分子抑制剂的设计、合成和抗乳腺癌活性研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81673298
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    余文颖
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

IL-6 is a critical growth factor, which may play a key role in the progression of breast cancer from stage I to stage IV cancer, typically associated with tumor cell metastasis, revival and resistance among breast cancer patients. Extracellular IL-6 can stimulate JAK2 kinase and then phosphorylated its downstream STAT3 protein causing cancer. Natural product Madindoline A (MDL-A) was known to interact with the extracellular domain of GP130 and thus to decrease the phosphorylation level of STAT3. Our early study found that MDL-A could inhibit the binding between IL-6 and GP130 and disrupt the dimerization process of IL-6/IL-6R/GP130. Thus, disabling the “Protein-Protein” interaction (PPI) during the dimerization process of IL-6/IL-6R/GP130 and then deactivating the IL-6/JAK2/STAT3 signaling pathway might be a new anti-breast cancer therapeutic direction. Our strategy is to use fragment-based computational approach to re-engineer the natural product compound, MDL-A, to make more potent and specific, synthetically-tractable small molecules to disrupt the IL-6/IL-6R/GP130 functional dimerization and ensuing STAT3 activation, thus leading to a new way to overcome breast cancer metastasis, recurrence and drug-resistance mediated by upregulated IL-6 in tumor microenvironment, for the discovery of new MOA anticancer drug.
白介素-6（IL-6）是重要的细胞生长因子，能促进乳腺癌Ⅰ到Ⅳ期的发生发展，与癌症的转移、复发、耐药性等密切相关。胞外IL-6信号可激活JAK2激酶并磷酸化下游的STAT3蛋白，导致癌症。已知天然化合物Madindoline A（MDL-A）能与细胞表面的GP130蛋白直接结合并抑制STAT3的活化。本项目前期研究发现MDL-A通过抑制IL-6与GP130的结合，干扰IL-6/IL-6R/GP130三聚体二聚化为六聚体。因此，抑制IL-6/IL-6R/GP130二聚过程中的“蛋白-蛋白”相互作用(PPI)，阻止IL-6/STAT3信号通路的激活，可能是一种全新机制的治疗乳腺癌的方法。根据该机制，以MDL-A为先导物采用基于片段的药物设计法设计得一系列调控IL-6/IL-6R/GP130二聚化的PPI抑制剂，从而治疗肿瘤微环境介导的乳腺癌的转移、复发和耐药性，以期发现全新机制的抗肿瘤药物。

结项摘要

本项目实施完全按照研究计划进行，所列研究内容均已完成并获得相关成果。本研究综合利用了基于结构的药物设计方法、有机合成技术、生物物理学方法、细胞与分子生物学方法、药理学实验等技术手段，围绕IL-6/GP130/STAT3信号通路，抑制IL-6/IL-6R/GP130二聚过程中的“蛋白-蛋白”相互作用(PPI)，合成了两个系列以“老药”Bazedoxifene为基本骨架的新型GP130靶向抑制剂，这些化合物通过阻断IL-6与GP130的蛋白蛋白相互作用来阻断三聚体的二聚化过程，以化合物10a为代表。在蛋白水平，评价了直接作用于GP130靶标的小分子化合物；在细胞水平，研究了化合物的活性、作用机制等；在动物水平，测试了化合物的体内药效、安全性以及可能的成药性。本研究的成功完成为今后研究基于GP130靶点的抗肿瘤药物提供了重要借鉴。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Discovery of fluorescent coumarin-benzo[b]thiophene 1, 1-dioxide conjugates as mitochondria-targeting antitumor STAT3 inhibitors
发现荧光香豆素-苯并[b]噻吩 1, 1-二氧化物缀合物作为线粒体靶向抗肿瘤 STAT3 抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2019.04.024
  • 发表时间：
    2019-07-15
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Cai, Guiping;Yu, Wenying;Kong, Lingyi
  • 通讯作者：
    Kong, Lingyi
Real-time monitoring of etoposide prodrug activated by hydrogen peroxide with improved safety
实时监测过氧化氢激活的依托泊苷前药，提高安全性
  • DOI：
    10.1039/c9tb02041a
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Materials Chemistry B
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Zhu Jiawen;Chen Jingting;Song Dongmei;Zhang Wenda;Guo Jianpeng;Cai Guiping;Ren Yuhao;Wan Chengying;Kong Lingyi;Yu Wenying
  • 通讯作者：
    Yu Wenying
Discovery of monocarbonyl curcumin-BTP hybrids as STAT3 inhibitors for drug-sensitive and drug-resistant breast cancer therapy.
发现单羰基姜黄素-BTP 杂合体作为 STAT3 抑制剂，用于药物敏感和耐药乳腺癌治疗
  • DOI：
    10.1038/srep46352
  • 发表时间：
    2017-04-11
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhang W;Guo J;Li S;Ma T;Xu D;Han C;Liu F;Yu W;Kong L
  • 通讯作者：
    Kong L
A new synthetic derivative of cryptotanshinone KYZ3 as STAT3 inhibitor for triple-negative breast cancer therapy.
隐丹参酮 KYZ3 的新合成衍生物作为 STAT3 抑制剂用于三阴性乳腺癌治疗
  • DOI：
    10.1038/s41419-018-1139-z
  • 发表时间：
    2018-10-27
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Zhang W;Yu W;Cai G;Zhu J;Zhang C;Li S;Guo J;Yin G;Chen C;Kong L
  • 通讯作者：
    Kong L
Discovery of new benzensulfonamide derivatives as tripedal STAT3 inhibitors
发现新的苯磺酰胺衍生物作为三足 STAT3 抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2018.03.053
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Guo Jianpeng;Yu Wenying;Cai Guiping;Zhang Wenda;Li Shanshan;Zhu Jiawen;Song Dongmei;Kong Lingyi
  • 通讯作者：
    Kong Lingyi

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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