外泌体源miRNAs介导胰腺癌中糖代谢紊乱/胰岛素抵抗的发生及机制探讨

Pancreatic cancer (PC) has a characteristic of metabolic reprogramming, including metabolic crosstalk between PC and peripheral tissues, with a pathological basis of insulin resistance (IR) underlying. It causes systemic metabolic disorder，including glucose intolerance and IR, which shows a closely correlation to tumor proliferation, metastasis and chemotherapy resistance. Based on the researches of pancreatic cancer associated new-onset diabetes (PC-DM) and previous work, we discovered that: In skeletal muscle cells, PC-exosomes induce inhibition of IRS1/PI3K/Akt signaling, decrease of Glut4 protein expression, and IR. Further screening and validation indicated that exosomal miR-450b-3p and miR-151-3p can disturb the signaling transduction. However, the specific function and mechanism is unknown. In this project, we intend to observe the function and elucidate the mechanism of exosomal miR-450b-3p and miR-151-3p in the course of PC-associated IR, and evaluate the possibility of targeting miR-450b-3p and miR-151-3p in the treatment of PC-associated IR/metabolic disorder. The results would contribute to discover potential targets for correcting metabolic disorders and improving diagnosis/treatment in the context of PC.

胰腺癌有独特的代谢重构现象，与外周组织间发生着基于胰岛素抵抗的代谢交互作用，可导致全身代谢紊乱，其引起的糖代谢障碍及胰岛素抵抗（IR）则又与肿瘤增殖、转移、耐药等密切相关。基于项目组胰腺癌相关糖尿病的系列研究以及前期预实验，我们发现胰腺癌源外泌体处理骨骼肌细胞后，导致IRS1/PI3K/Akt信号传导受损，Glut4蛋白表达下降，出现胰岛素抵抗；通过筛选、验证，发现外泌体中的miR-450b-3p 、miR-151-3p可影响胰岛素信号通路，而其角色及具体机制尚不明确。基于此，本项目拟进一步探讨外泌体源miR-450b-3p 及miR-151-3p 是否在胰腺癌介导的IR发生过程中发挥关键作用，并阐明其具体分子机制，同时探讨靶向外泌体miRNA的治疗是否可改善IR及代谢紊乱状态。本项目研究结果将为临床提供用以纠正胰腺癌患者代谢紊乱、改进诊疗的潜在干预靶点。

胰腺癌预后极差，众多研究认为早期发现胰腺癌并尽早干预能有效改善患者的生存率。多项研究证实大多数患者在发现胰腺癌之前就由于肿瘤细胞源性的旁分泌机制引起癌源性糖尿病，因此研究其生物学机制，有助于寻找早期发现胰腺癌的生物靶标，推动胰腺癌早诊的进展。.本课题设想研究胰腺癌源性外泌体装载的miRNAs介导胰腺癌糖代谢紊乱/胰岛素抵抗的发生机制，推动胰腺癌早诊研究的策略创新。课题完成了胰腺癌源性外泌体介导骨骼肌发生胰岛素抵抗的机制相关研究，证明了：胰腺癌源性外泌体介导骨骼肌发生胰岛素抵抗，其机制是外泌体装载的miR-151-3p靶向下调骨骼肌细胞中的PPP2R5P基因。同时，我们认为肿瘤对组织器官的影响是全身性的，有可能影响人体其它组织器官导致血糖失衡甚至癌症相关的恶液质，而外泌体是不同组织器官之间天然的信息传递媒介，这些激发了我们探索癌源外泌体影响其它组织器官导致血糖紊乱甚至恶液质的研究设想。在追踪领域研究动态时，我们发现肠上皮细胞分泌GIP和GLP-1是人体调节血糖稳态的重要机制，因此我们设想胰腺癌源性外泌体是否影响肠道上皮细胞分泌GIP和GLP-1从而导致血糖紊乱。经过系列研究证实：胰腺癌源外泌体可以抑制肠道上皮细胞分泌GIP和GLP-1，其机制是通过外泌体装载的miR-6796-3p、miR-6763-5p、miR-4750-3p 和 miR-197-3p下调肠道上皮细胞中的PCSK1/3酶，影响了GIP和GLP-1的翻译后加工。同时，我们关注到大多数胰腺癌患者伴有的恶液质在胰腺癌影像可检出之前就已经出现了，而骨质疏松是恶液质的一个重要表现，这提示研究胰腺癌源性的骨质疏松机制也有助于探讨胰腺早癌的多组学、生物学机制。我们研究发现：胰腺癌源性外泌体可以促进骨骼中巨噬细胞向破骨细胞分化，使骨质丢失，机制是外泌体装载的miR-125a-5p下调了靶基因TNFRSF1B的表达。最后，我们在研究胰腺肿瘤与间质交互作用的过程中，发现胰腺癌星形细胞（PSC）对胰腺癌血糖紊乱可能也有影响，我们证实了PSC细胞可以诱导胰岛β细胞的凋亡。这些结果完成了项目设定的内容和目标，得到的创新研究结果为新的后续研究提供了方向。

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