基于过渡金属铱与活性多肽的功能复合物设计及用于药物研究

金属元素在生命体系中参与许多重要的蛋白质结构的组成，其与蛋白质、多肽相互作用的机理，及由此产生的应用正逐渐受到重视。而在药物研发领域，基于有机金属结构的化疗药物和基于活性多肽的生物技术药物，分别在临床应用领域获得过成功案例，并不断受到基础研究和应用开发的关注，但目前这两类药物都有各自的应用局限性。本研究将涉及两个方面：一方面，参考临床一线化疗药物顺铂（cisplatin），利用金属铱所具有的生物分子配位能力，设计筛选具有抗肿瘤活力的化合物，并通过与具有体内靶向性的多肽分子连接，形成有效的靶向化疗药物。另一方面，借鉴新型的稳钉肽（stapled peptide）设计，对于某些短肽类药物（9-30氨基酸），通过与金属的配位而利于形成更加稳定的结构，避免其在体内的降解，增强多肽药物在体内的效用。通过本研究项目，我们将从上述两个方面探索以过渡金属（如铱、钌和铂）与活性多肽为交叉界面的药物开发潜力。

本项目所探索的主要方向是以多肽与金属为交叉界面的新型药物的研究。多肽分子所具备的丰富化学特性和结构特征，以及分子作用特异性和生物相容性使其始终是化学，生物学以及药学领域的重要研究对象。然而，多肽分子作为短小的蛋白质片段，其结构稳定性始终是限制其生物活性的因素之一。为此，研究者利用化学修饰，结构环化等天然或非天然结构合成手段来获取对多肽结构稳定性和生物活性的提升。本项目中，我们利用金属铱配位化合物对多肽中的组氨酸实现配位反应，在对多肽磷光标记以用于细胞示踪研究的基础上，进一步对多肽结构实现环化稳定化，阐明配位环化反应的动力学特征和平衡常数，以及在生理条件下的稳定性。我们进而利用该配位方法对细胞膜整合素靶向多肽RGD进行环化，利用混合细胞培养体系证实其对癌细胞的特异性靶向和杀伤效果。铱-组氨酸配位环化方法具有微摩尔级的解离平衡常数以及10(-2)/min的解离速度，因而具有良好的结构稳定性。其环化产物的绿色磷光有助于迅速判断反应过程，并可用于进一步的成像研究。这些特征与前期报道的双砷-四半胱氨酸荧光染料有一定的类似特性，然而本体系具有更好的对配位位点的适应度，因而更适用于多肽环化并拓展于多肽药物设计与机理的研究。此外，在项目支持下，我们开展了新型金属类先导抗癌药物的设计与杀伤机理研究。近年的研究证实，许多临床一线化疗药物是通过增加癌细胞内的氧化应激压力而对细胞产生杀伤的效果，由于癌细胞相比正常细胞代谢更为活跃，对于氧化应激调控的信号通路有着更高的依赖性，因而对此类化疗药物存在更高的敏感性。我们利用铱配位化合物外周配体的疏水性调节及其磷光特性，设计一系列具备不同疏水性的阳离子金属化合物，研究并阐明其对癌细胞的杀伤机制是由内质网压力诱导的线粒体介导细胞凋亡机制。该工作充分结合成像与分子生物学手段，对金属药物领域的方法、设计与机理研究提供了新颖的视角和理论。总之，在本项目的支持下，我们成功开展了基于多肽与金属的新型药物设计与机理研究，发表两篇有影响力的学术论文，并有两篇论文投稿。以上工作成果，对于进一步推动新型无机-生物分子的互作机理研究，组合功能设计，生物医学应用，药物研发等都有比较高的价值。

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