社会挫败应激对6-OHDA所致皮质损伤青少年期小鼠在行为学变化和DARPP-32,GSK3表达的影响

The peak incidence of schizophrenia happens in late adolescence and early adulthood, it is the interaction of genetic and environmental factors. Studies have shown that rodents prefrontal cortex dopaminergic nerve fibers mature in adolescence, and during this period, it will be affected by environmental factors. Social defeat seems to effect more significantly to adolescence mice on 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesions of dopaminergic nerve fibers in the medial prefrontal cortex than that of adulthood. Early studies found that 6-OHDA lesion in adolescent rats of different brain regions c-Fos protein expression increased significantly than adults, social interactions significantly reduced, and further confirmed that after social defeat those from same genetic background mice will give "susceptible group" and "unsusceptible group" phenomenon. In this study, with the social defeat stress-sensitive homogeneous individuals selecting from 6-OHDA injured mice in adolescence, we will be to observe schizoid behavior and the change of molecular biology in different brain areas, and to prove the effects of antipsychotic drugs on behavioral and different molecular biological changes in brain regions. Meanwhile it is to explore the proteins associated with the pathogenesis of schizophrenia by using of two dimensional gel electrophoresis and MassSpec trometry, and provide a theoretical basis for the pathogenesis of schizophrenia etiology.

精神分裂症起病高峰在青春晚期和成年早期，是遗传因素和环境因素相互作用的结果。研究表明啮齿动物在青少年期前额叶皮质多巴胺能神经纤维发育阶段会受到环境因素的影响。社会挫败应激对青少年期6-羟多巴胺所致前额叶皮质多巴胺能神经纤维损伤小鼠引起的影响可能比成年期更显著。申请者前期研究发现在固定压力下6-羟多巴胺所致前额叶皮质损伤大鼠青少年期较成年期不同脑区c-Fos蛋白表达增高及社会交互行为减少更明显，又通过实验发现相同遗传背景的小鼠接受社会挫败应激后出现“应激易感组”和“应激非易感组”的现象。本研究拟在青少年期6-羟多巴胺所致前额叶皮质损伤小鼠中对社会挫败应激反应敏感的同质个体深入研究，观察有无精神分裂样行为，检测不同脑区DARPP-32和GSK3β蛋白表达，并确认抗精神病药物对其产生的影响，同时利用二维凝胶电泳和质谱技术寻找与精神分裂症发病机制相关的蛋白质，有望为精神分裂症发病机制提供线索资料。

1 研究背景.精神分裂症起病高峰在青少年后期和成年早期，是遗传因素和环境因素相互作用的结果。研究表明啮齿动物在青少年期前额叶皮质多巴胺能神经纤维发育阶段会受到环境因素的影响。社会挫败应激对青少年期6-羟基多巴胺损伤内侧前额叶皮质小鼠的多巴胺能神经纤维引起的影响可能比成年期更显著。研究员前期研究发现在固定压力下6-羟基多巴胺损伤大鼠青少年期较成年期不同脑区c-Fos蛋白表达增高及社会交互行为减少更明显，又通过实验发现相同遗传背景的小鼠接受社会挫败应激后出现“应激易感组”和“应激非易感组”的现象。.2 研究目的.2.1 寻找能够解释社会挫败应激后个体出现不同应激反应的原因。.2.2 为建立更加符合精神分裂症病理过程和临床特征的动物模型提供新的思路和数据。.3 研究方法：.将慢性社会挫败应激后的青少年期6-OHDA损伤前额叶皮质小鼠通过社会回避测试分为交互率≥100的“应激非易感组”和交互率<100的“应激易感组”，观察有无精神分裂样行为，检测不同脑区多巴胺受体D1、D2蛋白表达。.4 结果.4.1 慢性社会挫败应激后模型组（6-OHDA所致皮质损伤模型）中71.7%（n = 89）的小鼠暴露在攻击者时出现应激反应，在对照组中54.2%（n = 74）的小鼠暴露在攻击者时出现应激反应。.4.2 慢性社会挫败应激后模型组小鼠表现焦虑、抑郁样行为，认知功能损害更显著，且在杏仁核区D1表达水平明显降低。.5 结论.5.1 6-OHDA所致皮质损伤小鼠可能对挫败应激有高敏感性，社会认知功能受损较为突出。.5.2 6-OHDA所致皮质损伤小鼠可能更适合用于社会挫败应激与精神分裂症相关性研究。

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