PPARα激动剂非诺贝特通过FGF21上调Nrf2信号通路保护糖尿病肾病的研究

Diabetic nephropathy (DN) is one of the most severe microvascular complications and a major cause of mobility and mortality in diabetes mellitus. To explore a new therapeutic strategy target the pathogenesis of DN urgently needs to be resolved. Our preliminary studies showed that fenofibrate (FF) prevented DN with an up-regulation of FGF21 in WT mice, and the FF renal protection from diabetes was lost in FGF21-null mice, suggesting the pivotal role of FGF21 in the FF prevention of DN. However, how FGF21 mediates FF renal protection remains unclear. In the preliminary study we also found that FF prevention of DN was accompanied with significant increase in the expression of Akt and Nrf2 in the renal tissues of WT diabetic mice, but not FGF21-null diabetic mice. Therefore, we hypothesized that FF-induced renal protection from diabetes may be mediated by FGF21 that in turn stimulates Akt activation of Nrf2-mediated anti-oxidative pathway. To confirm this hypothesis, the Nrf2-null, Akt1-null and Akt2-null transgenic mice will be used to define the role of Nrf2 pathway and Akt isomers in the prevention of DN by FF. This project will reveal the mechanism of FF in DN prevention, which will provide an importantly theoretical base for its clinical application in the short future.

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最严重的微血管并发症之一，是糖尿病患者致死致残的重要原因。针对其发病机制探索新的治疗策略是亟待解决的问题。前期工作中我们发现在野生型小鼠(WT)中PPARα激动剂非诺贝特(FF)通过上调FGF21保护DN，然而在FGF21基因缺失小鼠(FGF21-null)中FF失去了保护DN的作用。我们明确了FGF21在FF保护DN中的重要性，但FGF21是如何调控FF保护DN的机制尚不清楚。同时我们也发现，在WT中FF能上调肾脏中Akt和Nrf2的表达，而在FGF21-null中不能上调。故我们推测FF可能通过上调FGF21激活Akt调节Nrf2抗氧化信号通路参与保护DN。为验证这一假说，本课题拟用Nrf2-null、Akt1-null和Akt2-null转基因小鼠，研究Nrf2和Akt异构体在FF保护DN中的作用，阐明其保护DN的药理机制，提供科学的理论依据。

糖尿病肾病（DN）作为糖尿病（DM）最严重的并发症之一，已成为威胁人类健康的一大杀手，其主要特征是肾小球基底膜增厚、系膜基质增生、间质纤维化、足细胞和肾小管上皮细胞凋亡，最终导致蛋白尿增多和肾功能衰竭。尽管多种机制参与了DN的形成，但高血糖导致的氧化应激（OS）学说是目前公认的贯穿DM并发症发生发展过程的重要机制。因此，上调多种内源性抗氧化基因并抑制氧化应激可能为预防或治疗糖尿病并发症提供合适的策略。.越来越多的证据表明，转录因子-核因子NF-E2相关因子（Nrf2）的激活对肾脏损伤具有保护作用，Nrf2是介导抗氧化应激的重要转录因子。非诺贝特（FF）作为过氧化物酶体增生物激活受体α（PPARα）激动剂是一种广泛应用于临床安全有效的降脂药。然而，先前的研究表明，非诺贝特对糖尿病肾病的保护作用可以独立于其降脂作用。非诺贝特在1型糖尿病模型中也具有肾脏保护作用，它是通过激活TGF-β1/Smad3和Wnt信号途径来改善肾脏纤维化而实现的。然而，非诺贝特对1型糖尿病肾脏保护作用的机制尚不完全清楚。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是PPARα的直接靶基因，可通过多种机制保护器官免受损伤，并通过上调Nrf2来抵抗氧化应激。非诺贝特直接调节FGF21的合成和分泌，FGF21是糖脂代谢的关键调节因子。.既往的研究表明Akt信号通路介导了FGF21对糖脂代谢的影响。本研究首次确定Akt2在FF/FGF21诱导的1型糖尿病肾脏保护中起到重要作用，是通过激活Nrf2介导的抗氧化机制实现的。然而，当这些发现与我们的体外实验和既往对1型糖尿病大鼠的研究相结合时，我们可以得出结论，AMPK在这一机制中也扮演着重要的角色。这两种机制共同参与了非诺贝特对1型糖尿病肾脏的保护作用。这一研究结果是非常重要的，因为非诺贝特是目前广泛用于临床安全有效的降脂药，这些新机制的发现应该会大大加快它在糖尿病患者中预防糖尿病肾病的应用。

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