肌酸介导的巨噬细胞极化在肿瘤细胞侵袭和迁移中的作用

Innate immune cells are highly represented in the tumor microenvironment, and among the most abundant of these are macrophages. Tumor associated macrophages (TAMs) are considered to enhance tumor growth, progression, angiogenesis, invasion and metastasis by inducing the epithelial-mesenchymal transition (EMT) of tumor cells. Although there are many studies focus on EMT of tumor cells about tumor associated macrophages, but the role of macrophage polarization mediated by creatine in tumor cells invasion and migration is unknown. The preliminary results based on creatine fundamentally reprogrammed macrophage polarization by suppressing IFN-γ induced M1 yet promoting IL-4 mediated M2 effector functions through combination of genetic, genomic, metabolic, and immunological analyses. According to previous studies, M1 macrophages inhibit tumor and M2 macrophages promote tumor. Tumor associated macrophages are closer to the polarization state of M2 type. Therefore, we will systematically study the role of creatine mediated tumor associated macrophages polarization in tumor migration and invasion.

固有免疫细胞在肿瘤微环境中所占比例甚高，其中最丰富的便是巨噬细胞。通过诱导肿瘤细胞的上皮间质转化，肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤生长、血管形成、侵袭和转移等。尽管对肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤上皮间质转化中进行了很多研究，但是肌酸介导的巨噬细胞极化在肿瘤细胞侵袭和迁移中的作用并未报道。前期实验结果显示，通过基因组学、代谢组学和免疫学的分析，我们发现肌酸可以抑制IFN-γ诱导的巨噬细胞M1型极化，但是能够促进IL-4介导的巨噬细胞M2型极化，从而达到重编程巨噬细胞极化的作用。根据以往的研究，M1型巨噬细胞具有抑制肿瘤的作用，M2型巨噬细胞具有促进肿瘤的作用，而肿瘤相关巨噬细胞更接近M2型的极化状态。据此，我们将利用肌酸介导的肿瘤相关巨噬细胞极化系统地阐述其在肿瘤迁移和侵袭中的作用。

目前关于巨噬细胞的极化研究已有大量的报道，同时肿瘤相关巨噬细胞参与肿瘤侵袭和迁移的过程也有相关介绍。但是肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤细胞侵袭和迁移中的扮演的角色和发挥作用的分子机制还尚不清楚。. 本项目首次着眼于肌酸调控巨噬细胞的极化状态。通过外源性加入肌酸和敲除肌酸转运蛋白等方式，利用RNAseq、生物信息学分析、分子克隆、qRT-PCR、Western blot、免疫细胞化学等实验方法，系统性地阐述肌酸对腹腔巨噬细胞和骨髓来源巨噬细胞的影响，进一步探究肌酸介导的巨噬细胞极化在肿瘤细胞侵袭和迁移中的作用。结果显示: 肌酸可以抑制腹腔巨噬细胞的M1型激活，同时增强骨髓来源的巨噬细胞M2型激活。同时，肌酸也能增强肿瘤相关巨噬细胞的M2型极化状态。在巨噬细胞与肿瘤细胞共培养体系中，肌酸转运蛋白特异性敲除小鼠骨髓来源巨噬细胞能够抑制肿瘤细胞的增殖、迁移；而肌酸转运蛋白过表达小鼠骨髓来源巨噬细胞能够促进肿瘤细胞的增殖、迁移。在小鼠肿瘤模型中，肌酸转运蛋白特异性敲除小鼠比对照鼠肿瘤的生长速度和转移速度会减缓或者降低。. 基于此实验结果，进一步探究了其内在的机制，肌酸缺乏的肿瘤相关巨噬细胞首先可以抑制肿瘤细胞与细胞外基质之间的粘附作用；其次降低肿瘤细胞与肿瘤细胞之间的粘附作用；最后减弱对肿瘤细胞外基质的降解等。阐明肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤细胞浸润和上皮-间质转化中的扮演的角色和发挥作用的分子机制，对于开发针对肿瘤相关巨噬细胞治疗肿瘤浸润和转移的药物，具有重要科学意义。

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