前列腺癌SPOP基因高频突变促进组蛋白甲基化酶GLP/G9a介导的细胞增殖和侵袭的分子机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81672558
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    62.0万
  • 负责人：
    王陈继
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Characterization of the exome and genome of prostate cancers by next-generation sequencing has identified numerous genetic alternations. SPOP was identified as one of the most frequently affected genes by somatic point mutations in prostate cancer, suggesting SPOP is potentially a key driver for prostate cancer development and progression. However, how SPOP mutations contribute to prostate cancer remains to be elucidated. SPOP acts as an adaptor protein of the CUL3-RBX1 E3 ubiquitin ligase complex, selectively recruits substrates for their ubiquitination and subsequent degradation. GLP, a histone methyltransferase responsible for histone H3 lysine 9 (H3K9) mono- and dimethylation, has been observed to be upregulated in different types of cancer and its overexpression has been associated with poor prognosis. In this study, we identified GLP as a bona fide substrate for the SPOP-CUL3-RBX1 E3 ubiquitin ligase complex. SPOP triggers GLP degradation via the ubiquitin-proteasome pathway. Strikingly, prostate cancer-associated mutants of SPOP are defective in promoting GLP degradation. This study revealed novel molecular events underlying the regulation of GLP protein homeostasis, and provided insights in understanding the relationship between SPOP mutations and epigenetics dysregulation in prostate cancer.
最近几项高通量测序研究发现SPOP基因在前列腺癌样本中发生高频失活突变，但SPOP突变对于前列腺癌发生发展的生物学意义还未得到阐明。SPOP是Cullin3家族泛素E3连接酶复合体的一个底物识别亚基，介导底物的泛素化降解。组蛋白甲基化酶GLP和它的同源蛋白G9a形成二聚体，共同介导组蛋白H3K9的单、双甲基化修饰。GLP/G9a在多种肿瘤中上调表达，促进细胞的恶性增殖。我们通过酵母双杂交方法发现GLP是SPOP的互作蛋白，SPOP可促进GLP的泛素化降解。并且前列腺癌来源的SPOP突变体丧失了和GLP相互作用的能力。本项研究将在分子、细胞、模式动物和肿瘤样本等多个层次，深入阐明前列腺癌中SPOP突变导致的GLP蛋白异常积累所引起的表观遗传学效应和生物学表型，为SPOP突变诱发的前列腺癌提供一种新的机制解释，并为GLP蛋白抑制剂应用于前列腺癌的个性化治疗提供理论依据。

结项摘要

最近几项高通量测序研究发现SPOP基因在前列腺癌样本中发生高频失活突变，但SPOP突变对于前列腺癌发生发展的生物学意义还未得到阐明。SPOP是Cullin3家族泛素E3连接酶复合体的一个底物识别亚基，介导底物的泛素化降解。组蛋白甲基化酶GLP和它的同源蛋白G9a形成二聚体，共同介导组蛋白H3K9的单、双甲基化修饰。GLP/G9a在多种肿瘤中上调表达，促进细胞的恶性增殖。我们通过酵母双杂交方法发现GLP是SPOP的互作蛋白，SPOP可促进GLP的泛素化降解。并且前列腺癌来源的SPOP突变体丧失了和GLP相互作用的能力。在本项目的支持下，我们揭示了SPOP突变导致的基因组DNA甲基化水平的上升依赖于GLP/G9a招募DNMT1的作用，但和其组蛋白甲基化酶的活性无关。SPOP突变导致的GLP/G9a蛋白稳定使的肿瘤抑制基因GATA5、NDRG3和FOXO3等的启动子区甲基化水平上升，从而抑制其基因的表达。我们还发现DNA甲基化抑制剂5-氮杂胞苷(5-AzaC)能逆转SPOP突变的基因组高甲基化。这一研究结果对未来SPOP突变亚型的分子靶向治疗具有一定的应用价值。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CRL3-SPOP ubiquitin ligase complex suppresses the growth of diffuse large B-cell lymphoma by negatively regulating the MyD88/NF-κB signaling
CRL3-SPOP 泛素连接酶复合物通过负调节 MyD88/NF-kappa B 信号传导抑制弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的生长
  • DOI：
    10.1038/s41375-019-0661-z
  • 发表时间：
    2020-05-01
  • 期刊：
    LEUKEMIA
  • 影响因子：
    11.4
  • 作者：
    Jin, Xiaofeng;Shi, Qing;Wang, Chenji
  • 通讯作者：
    Wang, Chenji
SPOP promotes ATF2 ubiquitination and degradation to suppress prostate cancer progression.
SPOP 促进 ATF2 泛素化和降解以抑制前列腺癌进展
  • DOI：
    10.1186/s13046-018-0809-0
  • 发表时间：
    2018-07-11
  • 期刊：
    Journal of experimental & clinical cancer research : CR
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ma J;Chang K;Peng J;Shi Q;Gan H;Gao K;Feng K;Xu F;Zhang H;Dai B;Zhu Y;Shi G;Shen Y;Zhu Y;Qin X;Li Y;Zhang P;Ye D;Wang C
  • 通讯作者：
    Wang C
Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT-mTORC1 activation.
SPOP 突变前列腺癌的内在 BET 抑制剂耐药性是由 BET 蛋白稳定和 AKT-mTORC1 激活介导的
  • DOI：
    10.1038/nm.4379
  • 发表时间：
    2017-09
  • 期刊：
    Nature medicine
  • 影响因子：
    82.9
  • 作者：
    Zhang P;Wang D;Zhao Y;Ren S;Gao K;Ye Z;Wang S;Pan CW;Zhu Y;Yan Y;Yang Y;Wu D;He Y;Zhang J;Lu D;Liu X;Yu L;Zhao S;Li Y;Lin D;Wang Y;Wang L;Chen Y;Sun Y;Wang C;Huang H
  • 通讯作者：
    Huang H
Prostate Cancer-associated SPOP mutations enhance cancer cell survival and docetaxel resistance by upregulating Caprin1-dependent stress granule assembly
前列腺癌相关的 SPOP 突变通过上调 Caprin1 依赖性应激颗粒组装来增强癌细胞存活和多西紫杉醇耐药性
  • DOI：
    10.1186/s12943-019-1096-x
  • 发表时间：
    2019-11-26
  • 期刊：
    MOLECULAR CANCER
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Shi, Qing;Zhu, Yasheng;Wang, Chenji
  • 通讯作者：
    Wang, Chenji

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

王陈继的其他基金

TBCK突变引起RAB5依赖性囊泡运输缺陷导致神经发育障碍的机制研究
  • 批准号：
    32370726
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    50 万元
  • 项目类别：
    面上项目
泛素E3连接酶RBCK1基因突变导致葡聚糖体累积症的分子机制研究
  • 批准号：
    91957125
  • 批准年份：
    2019
  • 资助金额：
    76.0 万元
  • 项目类别：
    重大研究计划
泛素E3连接酶RLIM在肝癌发生发展过程中的作用机制研究
  • 批准号：
    81201533
  • 批准年份：
    2012
  • 资助金额：
    24.5 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码