先天性纯红细胞再生障碍性贫血家系致病基因及发病机制的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81800107
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    万扬
  • 依托单位：
    中国医学科学院
  • 学科分类：
    H0802.红细胞与相关疾病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Diamond Blackfan anemia（DBA）is a kind of inherited bone marrow failure syndrome(IBMFS) characterized by erythroid hematopoiesis failure, somatic malformation and increased cancer risk. With young age of onset and poor therapeutic effect, DBA brings great harmfulness to the society. About 70% DBA patients carry ribosomal protein gene mutation. However, the pathogenesis of DBA is not very clear. Ribosome proteins haploinsufficiency due to mutation is thought to participate in the pathogenesis of DBA. But it can neither explain why only red blood cell development failed nor the high cancer risk of DBA. Besides, 30% DBA patient don’t have known DBA mutation. In this project we found a family with DBA in which 4 generations of family members were affected. Besides anemia, several patients got hematological malignancy. Preliminary work shows that proband does not have known DBA mutation. Based on this DBA family, we plan to seek novel DBA pathogenic gene and study its pathogenesis use CD34+ stem cell and CRISPR/Cas9 mutation mouse model.
先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond Blackfan anemia，DBA）是一种以纯红系造血衰竭、躯体畸形和高肿瘤易感性为特点的先天性骨髓衰竭综合征。DBA发病年龄小，治疗效果差，社会危害巨大。约70%的DBA患者携带核糖体蛋白(RP)基因突变。然而，DBA的发病机制尚不明确。目前认为RP基因突变导致的RP单倍型不足是DBA主要发病机制。但这一机制不能完全解释DBA为何仅有红系造血衰竭以及高肿瘤易感性。此外，仍有30%的DBA患者未检出已知RP基因突变。本课题前期发现了一个累及4代人的DBA患病家系，该家系患者除具有红系衰竭特点外，多位成员患有血液系统肿瘤。经前期检测，先证者未携带已知DBA突变。本课题拟以该DBA患病家系为研究对象，利用二代测序技术挖掘该家系致病基因，以CD34+造血干细胞及CRISPR/Cas9基因突变小鼠为模型，研究致病基因功能，阐释DBA发病机制。

结项摘要

先天性纯红细胞再生障碍性贫血是一种以红系造血衰竭、躯体畸形及肿瘤易感为主要表现的先天性骨髓衰竭综合征。目前认为核糖体蛋白基因突变是DBA主要发病机制。但仍有30%的DBA患者未检出已知RP基因突变。本课题前期发现了一个累及4代人的DBA患病家系，该家系患者除具有红系衰竭特点外，多位成员患有血液系统肿瘤。经前期检测，先证者未携带已知DBA突变。围绕这一家系，本课题开展了如下研究：1）对该家系标本进行全基因组测序，结合转录组测序结果，初步确定TLRX为该家系的致病基因。先证者及突变携带者TLRX下游基因表达增强，提示该突变为功能增强型突变。2）利用CD34+造血干细胞红系分化模型验证TLRX功能。TLRX激活剂可导致脐血CD34+造血干细胞红系分化受抑。3）建立TLRX-/-小鼠模型及急性溶血诱导的红系造血压力模型。在红细胞增生压力状态下，TLRX-/-小鼠红系增殖分化明显高于野生型小鼠。4）以上研究结果提示TLRX抑制剂可能为DBA的潜在治疗药物。进一步体外实验发现，TLRX抑制剂可以促进正常脐带血和骨髓CD34+造血干细胞红系增殖及分化。利用TLRX抑制剂处理1例RPS19突变的激素无效的DBA患儿骨髓CD34+造血干细胞发现：TLRX抑制剂可以促进RPS19突变DBA患儿细胞红细胞的增殖及成熟。总结，本研究通过一个罕见的DBA家系，首次正式TLRX功能增强型突变可导致为DBA的发生，同时利用RPS19突变的DBA病人及正常人CD34+造血干细胞红系分化模型证实，TLRX抑制剂可能成为治疗DBA的新手段。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
核糖体异常相关造血衰竭疾病的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华儿科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李俊;万扬;竺晓凡
  • 通讯作者：
    竺晓凡
Short Stature in Patients with Diamond-Blackfan Anemia: A Cross-Sectional Study
Diamond-Blackfan 贫血患者身材矮小：一项横断面研究
  • DOI：
    10.1016/j.jpeds.2021.09.015
  • 发表时间：
    2021-12-21
  • 期刊：
    JOURNAL OF PEDIATRICS
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Wan, Yang;Gong, Xiaowen;Zhu, Xiaofan
  • 通讯作者：
    Zhu, Xiaofan

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其他文献

范可尼贫血患儿临床特征 治疗选择与临床转归分析
  • DOI：
    10.19538/j.ek2017050608
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国实用儿科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    常丽贤;孙聪聪;章婧嫽;任媛媛;安文彬;万扬;杨文钰;张家源;刘晓明;张丽;陈晓娟;刘超;刘芳;邹尧;陈玉梅;袁卫平;竺晓凡
  • 通讯作者：
    竺晓凡
范可尼贫血患者临床转归与基因突变关系分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中国当代儿科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    常丽贤;任媛媛;杨文钰;张家源;万扬;刘天峰;张丽;陈晓娟;朱帅;阮敏;陈霞;刘晓明;戚本泉;张然然;邹尧;陈玉梅;竺晓凡
  • 通讯作者：
    竺晓凡
针对人DNAH2蛋白的鼠源单克隆抗体的制备
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    天津医药
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    常丽贤;章婧嫽;任媛媛;孙聪聪;万扬;安文彬;张英驰;袁卫平;竺晓凡
  • 通讯作者：
    竺晓凡
儿童铁粒幼红细胞贫血的临床特征及基因突变谱分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国当代儿科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    安文彬;刘超;万扬;郭晔;王书春;张英驰;竺晓凡
  • 通讯作者：
    竺晓凡

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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