SIRT1通过促进DNA修复和适度上调自噬减轻放射性肺损伤

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81101698
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    22.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1816.肿瘤放射治疗
  • 结题年份:
    2014
  • 批准年份:
    2011
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

放射性肺损伤(RILI)是肺癌放疗常见及严重的并发症,限制了肿瘤靶区的放疗剂量,目前尚缺乏有效的防治手段。SIRT1是一种依赖NAD+的蛋白去乙酰化酶,参与衰老、能量代谢、炎症和肿瘤等多种生理病理过程,但其在RILI中的作用尚不明确。我们前期研究证实,小鼠全肺照射后,组织中SIRT1表达及活性降低;灌胃给予SIRT1的激动剂白藜芦醇及静脉注射携带SIRT1的腺病毒均能有效减轻RILI。基于目前的研究证据和我们的前期工作,提示SIRT1可能通过促进DNA损伤修复及适度上调细胞自噬减轻放射线引起的肺组织细胞损伤。本课题将完善前期研究,结合siRNA干扰技术确定SIRT1在上述两方面的作用。同时,检测SIRT1下游DNA修复相关分子(Ku70、NBS1、WRN)和自噬相关分子(Atg7、LC3、FOXO3a)乙酰化水平,进一步明确其作用机制。以期为RILI的防治提供新的思路和方法。

结项摘要

放射性肺损伤(RILI)是胸部肿瘤放疗常见及严重的并发症,限制了肿瘤靶区的放疗剂量,目前尚缺乏有效的防治手段。SIRT1 是一种依赖NAD+的蛋白去乙酰化酶,参与衰老、能量代谢、炎症和肿瘤等多种生理病理过程。本研究的目的在于探讨SIRT1对RILI的保护作用及机制。.我们研究证实:1、小鼠全肺照射后,组织中SIRT1活性及蛋白表达随时间进行性下降,但在mRNA水平无明显变化。2、灌胃给予SIRT1 的激动剂白藜芦醇(Rsv)可以增加肺组织SIRT1活性,减轻放射性的肺损伤(H&E染色),降低肺组织丙二醛(MDA)及血浆前炎性因子IL-1β和前纤维化因子TGF-β1的浓度。3、过表达SIRT1可以减轻放射性的肺损伤(H&E染色,CT扫描),降低组织中ROS及MDA浓度,减轻血浆IL-1β和TGF-β1的合成,增加小鼠的长期生存。 4、过表达SIRT1可以抑制放射线引起的肺组织DNA损伤(肺组织γ-H2AX染色及western blot检测),下调乙酰化的Ku70表达。在体外培养的人支气管上皮细胞(HBE) 及人血管内皮细胞(HUVEC)中,过表达SIRT1显著抑制细胞受照射后的DNA损伤(彗星电泳,γ-H2AX染色及western blot检测);体外co-IP结果显示细胞照射后SIRT1表达降低,Ac-Ku70增多,过表达SIRT1可以促进Ku70去乙酰化;干扰Ku70可以明显逆转SIRT1的DNA损伤修复作用。5、过表达SIRT1可以降低肺组织中NF-κB亚基RELA(P65)蛋白的乙酰化水平;细胞报告基因检测显示SIRT1可下调IL-1 启动子NF-κB结合区域介导的Lucferase 活性,抑制NF-κB 转录活性。6、照射后30day,肺组织中自噬关键蛋白LC3-II表达增加,凋亡增加,但Beclin1表达无明显变化;给予自噬抑制剂3-MA后细胞凋亡减少;过表达SIRT1后自噬及凋亡均减少。.结论:SIRT1对放射性肺损伤具有明显的保护作用。该作用机制可能与以下三方面有关:SIRT1去乙酰化Ku70,促进DNA损伤修复;SIRT1去乙酰化NF-κB RELA(p65)亚基(Lys310),抑制NF-κB 活性,减轻放射线引起的炎症反应;SIRT1抑制过度自噬,减少放射线引起的凋亡。本研究为RILI 的治疗提供了新的思路及策略。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(4)
专利数量(0)
CARP is a potential tumor suppressor in gastric carcinoma and a single-nucleotide polymorphism in CARP gene might increase the risk of gastric carcinoma.
CARP 是胃癌的潜在肿瘤抑制因子,CARP 基因的单核苷酸多态性可能会增加胃癌的风险
  • DOI:
    10.1371/journal.pone.0097743
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    PloS one
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Lu F;Xue JX;Hu YC;Gan L;Shi Y;Yang HS;Wei YQ
  • 通讯作者:
    Wei YQ
Ablative Hypofractionated Radiotherapy Normalizes Tumor Vasculature in Lewis Lung Carcinoma Mice Model
消融大分割放疗使 Lewis 肺癌小鼠模型中的肿瘤血管正常化
  • DOI:
    10.1667/rr3116.1
  • 发表时间:
    2013-04-01
  • 期刊:
    RADIATION RESEARCH
  • 影响因子:
    3.4
  • 作者:
    Lan, Jie;Wan, Xiao-Li;Lu, You
  • 通讯作者:
    Lu, You
Gene-modified Mesenchymal Stem Cells Protect Against Radiation-induced Lung Injury
基因修饰的间充质干细胞可预防辐射引起的肺损伤
  • DOI:
    10.1038/mt.2012.183
  • 发表时间:
    2013-02-01
  • 期刊:
    MOLECULAR THERAPY
  • 影响因子:
    12.4
  • 作者:
    Xue, Jianxin;Li, Xin;Li, Jian
  • 通讯作者:
    Li, Jian
Quercetin liposomes protect against radiation-induced pulmonary injury in a murine model.
槲皮素脂质体可预防小鼠模型中辐射引起的肺损伤
  • DOI:
    10.3892/ol.2013.1365
  • 发表时间:
    2013-08
  • 期刊:
    Oncology letters
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Liu H;Xue JX;Li X;Ao R;Lu Y
  • 通讯作者:
    Lu Y
白藜芦醇对人肺细胞株放射损伤的保护作用及其机制研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
    四川大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    伏晓月;薛建新;周麟;王永生;黄媚娟;李潞;卢铀
  • 通讯作者:
    卢铀

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其他文献

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  • 通讯作者:
    薛建新
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    张淑娟

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薛建新的其他基金

抑制巨噬细胞CD38活性减轻T细胞衰老进而增强放射-免疫远隔效应的作用与机制研究
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AI项目解读示例

课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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