SIRT1通过促进DNA修复和适度上调自噬减轻放射性肺损伤
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81101698
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:22.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H1816.肿瘤放射治疗
- 结题年份:2014
- 批准年份:2011
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2012-01-01 至2014-12-31
- 项目参与者:卢铀; 葛燕; 孟茂斌; 郭文浩; 孙岚; 伏晓月; 万晓莉; 兰洁; 孙常艳;
- 关键词:
项目摘要
放射性肺损伤(RILI)是肺癌放疗常见及严重的并发症,限制了肿瘤靶区的放疗剂量,目前尚缺乏有效的防治手段。SIRT1是一种依赖NAD+的蛋白去乙酰化酶,参与衰老、能量代谢、炎症和肿瘤等多种生理病理过程,但其在RILI中的作用尚不明确。我们前期研究证实,小鼠全肺照射后,组织中SIRT1表达及活性降低;灌胃给予SIRT1的激动剂白藜芦醇及静脉注射携带SIRT1的腺病毒均能有效减轻RILI。基于目前的研究证据和我们的前期工作,提示SIRT1可能通过促进DNA损伤修复及适度上调细胞自噬减轻放射线引起的肺组织细胞损伤。本课题将完善前期研究,结合siRNA干扰技术确定SIRT1在上述两方面的作用。同时,检测SIRT1下游DNA修复相关分子(Ku70、NBS1、WRN)和自噬相关分子(Atg7、LC3、FOXO3a)乙酰化水平,进一步明确其作用机制。以期为RILI的防治提供新的思路和方法。
结项摘要
放射性肺损伤(RILI)是胸部肿瘤放疗常见及严重的并发症,限制了肿瘤靶区的放疗剂量,目前尚缺乏有效的防治手段。SIRT1 是一种依赖NAD+的蛋白去乙酰化酶,参与衰老、能量代谢、炎症和肿瘤等多种生理病理过程。本研究的目的在于探讨SIRT1对RILI的保护作用及机制。.我们研究证实:1、小鼠全肺照射后,组织中SIRT1活性及蛋白表达随时间进行性下降,但在mRNA水平无明显变化。2、灌胃给予SIRT1 的激动剂白藜芦醇(Rsv)可以增加肺组织SIRT1活性,减轻放射性的肺损伤(H&E染色),降低肺组织丙二醛(MDA)及血浆前炎性因子IL-1β和前纤维化因子TGF-β1的浓度。3、过表达SIRT1可以减轻放射性的肺损伤(H&E染色,CT扫描),降低组织中ROS及MDA浓度,减轻血浆IL-1β和TGF-β1的合成,增加小鼠的长期生存。 4、过表达SIRT1可以抑制放射线引起的肺组织DNA损伤(肺组织γ-H2AX染色及western blot检测),下调乙酰化的Ku70表达。在体外培养的人支气管上皮细胞(HBE) 及人血管内皮细胞(HUVEC)中,过表达SIRT1显著抑制细胞受照射后的DNA损伤(彗星电泳,γ-H2AX染色及western blot检测);体外co-IP结果显示细胞照射后SIRT1表达降低,Ac-Ku70增多,过表达SIRT1可以促进Ku70去乙酰化;干扰Ku70可以明显逆转SIRT1的DNA损伤修复作用。5、过表达SIRT1可以降低肺组织中NF-κB亚基RELA(P65)蛋白的乙酰化水平;细胞报告基因检测显示SIRT1可下调IL-1 启动子NF-κB结合区域介导的Lucferase 活性,抑制NF-κB 转录活性。6、照射后30day,肺组织中自噬关键蛋白LC3-II表达增加,凋亡增加,但Beclin1表达无明显变化;给予自噬抑制剂3-MA后细胞凋亡减少;过表达SIRT1后自噬及凋亡均减少。.结论:SIRT1对放射性肺损伤具有明显的保护作用。该作用机制可能与以下三方面有关:SIRT1去乙酰化Ku70,促进DNA损伤修复;SIRT1去乙酰化NF-κB RELA(p65)亚基(Lys310),抑制NF-κB 活性,减轻放射线引起的炎症反应;SIRT1抑制过度自噬,减少放射线引起的凋亡。本研究为RILI 的治疗提供了新的思路及策略。
项目成果
期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(4)
专利数量(0)
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- 发表时间:2014
- 期刊:PloS one
- 影响因子:3.7
- 作者:Lu F;Xue JX;Hu YC;Gan L;Shi Y;Yang HS;Wei YQ
- 通讯作者:Wei YQ
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- DOI:10.1667/rr3116.1
- 发表时间:2013-04-01
- 期刊:RADIATION RESEARCH
- 影响因子:3.4
- 作者:Lan, Jie;Wan, Xiao-Li;Lu, You
- 通讯作者:Lu, You
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- DOI:10.1038/mt.2012.183
- 发表时间:2013-02-01
- 期刊:MOLECULAR THERAPY
- 影响因子:12.4
- 作者:Xue, Jianxin;Li, Xin;Li, Jian
- 通讯作者:Li, Jian
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- DOI:10.3892/ol.2013.1365
- 发表时间:2013-08
- 期刊:Oncology letters
- 影响因子:2.9
- 作者:Liu H;Xue JX;Li X;Ao R;Lu Y
- 通讯作者:Lu Y
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- DOI:--
- 发表时间:2012
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- 影响因子:--
- 作者:伏晓月;薛建新;周麟;王永生;黄媚娟;李潞;卢铀
- 通讯作者:卢铀
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