酵母泛素连接酶Bre1及其介导的H2B泛素化修饰在DNA双链断裂修复中的作用与机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31872808
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    陈学峰
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    C0602.基因表达及非编码序列调控
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

DNA double-strand breaks (DSBs) pose a serious threat to genome stability, and are closely related to human cancers. It has been shown that histone H2B ubiquitination plays an important role in repair of DSB in human cells. However, whether this modification is required for DSB repair in the model species Saccharomyces cerevisiae remains unknown. Therefore, we investigated the role of Bre1, the E3 ligase for H2B-K123 ubiquitination, in DSB repair. We found that: 1) Bre1 plays an indispensable role in response to DNA damaging-agents; 2) Bre1 is essential for proper activation of the DNA damage checkpoint; 3) Bre1 promotes DSB repair by both homologous recombination and non-homologous end joining, and 4) Bre1 acts through controlling the ubiquitination of H2B. In this study, we will employ yeast as a model to investigate the role of Bre1 and H2B ubiquitination in DSB repair. Our goal is to fully elucidate its function and the underlying mechanism. In addition, we aim to address the potential crosstalk between H2B ubiquitination and H3-H4 acetylation in DSB repair. Given that DNA repair is evolutionarily conserved, our study could provide insights into the molecular details on how the dynamic histone modifications may influence DSB repair and genome stability in eukaryotes including in human.
DNA双链断裂(DSB)对基因组稳定性构成严重威胁，与人类癌症密切关联。在人类细胞中，组蛋白H2B泛素化修饰调控DSB修复，但该修饰在模式生物酵母的DSB修复和基因组稳定性中的功能未知。鉴于此，我们前期研究了酵母H2B泛素化E3连接酶Bre1在DSB修复中的功能，发现：1)Bre1在应对致DNA损伤药物的抗性中起重要作用；2)Bre1促进DSB引起的检查点激活；3)Bre1促进同源重组和非同源末端连接两条修复途径；4)Bre1通过H2B泛素化来调控DSB修复。本课题以酵母为材料，研究Bre1及H2B泛素化在DSB修复中的作用，以期全面揭示其功能及作用机制；同时，也将研究并阐明H2B泛素化与组蛋白H3-H4乙酰化修饰在DSB修复中的功能关联。鉴于DNA修复机制的保守性，本研究将有利于深入理解真核生物包括人类中组蛋白修饰如何调控DNA修复和基因组稳定性。

结项摘要

DNA双链断裂(DSB)对基因组稳定性构成严重威胁，与人类癌症密切关联。在人类细胞中，组蛋白H2B泛素化修饰调控DSB修复，但该修饰在模式生物酵母的DSB修复和基因组稳定性中的功能未知。鉴于此，我们前期研究了酵母H2B泛素化E3连接酶Bre1在DSB修复中的功能，发现：1)Bre1在应对致DNA损伤药物的抗性中起重要作用；2)Bre1促进DSB引起的检查点激活；3)Bre1促进同源重组和非同源末端连接两条修复途径；4)Bre1通过H2B泛素化来调控DSB修复。本课题以酵母为材料，研究Bre1及H2B泛素化在DSB修复中的作用，以期全面揭示其功能及作用机制；同时，也将研究并阐明H2B泛素化与组蛋白H3-H4乙酰化修饰在DSB修复中的功能关联。鉴于DNA修复机制的保守性，本研究将有利于深入理解真核生物包括人类中组蛋白修饰如何调控DNA修复和基因组稳定性。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Bre1-dependent H2B ubiquitination promotes homologous recombination by stimulating histone eviction at DNA breaks.
Bre1 依赖性 H2B 泛素化通过刺激 DNA 断裂处的组蛋白驱逐来促进同源重组
  • DOI：
    10.1093/nar/gky918
  • 发表时间：
    2018-11-30
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Zheng S;Li D;Lu Z;Liu G;Wang M;Xing P;Wang M;Dong Y;Wang X;Li J;Zhang S;Peng H;Ira G;Li G;Chen X
  • 通讯作者：
    Chen X
Yeast Bromodomain Factor 1 and Its Human Homolog TAF1 Play Conserved Roles in Promoting Homologous Recombination.
酵母 Bromodomain 因子 1 及其人类同源物 TAF1 在促进同源重组中发挥保守作用
  • DOI：
    10.1002/advs.202100753
  • 发表时间：
    2021-08
  • 期刊：
    Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Peng H;Zhang S;Peng Y;Zhu S;Zhao X;Zhao X;Yang S;Liu G;Dong Y;Gan X;Li Q;Zhang X;Pei H;Chen X
  • 通讯作者：
    Chen X
Rtt105 promotes high-fidelity DNA replication and repair by regulating the single-stranded DNA-binding factor RPA
Rtt105通过调节单链DNA结合因子RPA促进高保真DNA复制和修复
  • DOI：
    10.1073/pnas.2106393118
  • 发表时间：
    2021-06
  • 期刊：
    Proc Natl Acad Sci U S A
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xuejie Wang;Yang Dong;Xiaocong Zhao;Jinbao Li;Jordan Lee;Zhenxin Yan;Shuangshuang Yang;Wenqiang Wu;Ximiao Hou;Guangxue Liu;Yueyue Zhang;Lun Song;Gang Cai;Qing Li;Grzegorz Ira;Xinghua Zhang;Xuefeng Chen
  • 通讯作者：
    Xuefeng Chen
Pathways and assays for DNA double-strand break repair by homologous recombination
通过同源重组修复 DNA 双链断裂的途径和测定
  • DOI：
    10.1093/abbs/gmz076
  • 发表时间：
    2019-09-01
  • 期刊：
    ACTA BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA SINICA
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Li, Jinbao;Sun, Huize;Chen, Xuefeng
  • 通讯作者：
    Chen, Xuefeng
Mrc1-Dependent Chromatin Compaction Represses DNA Double-Stranded Break Repair by Homologous Recombination Upon Replication Stress.
Mrc1 依赖性染色质压缩通过复制应激时的同源重组抑制 DNA 双链断裂修复
  • DOI：
    10.3389/fcell.2021.630777
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Xing P;Dong Y;Zhao J;Zhou Z;Li Z;Wang Y;Li M;Zhang X;Chen X
  • 通讯作者：
    Chen X

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  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    通信学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    崔杰;陈学峰;张静;魏璐;仲红
  • 通讯作者：
    仲红

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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