METTL3/YTHDF2 m6A轴介导的circ-DNMT3b的竞争性表达调控及其在膀胱 癌顺铂耐药中的机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81874203
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    刘犇
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Bladder cancer (BCa) is the most common urological cancer in China. Due to the arising of cisplatin resistance, it presents reductions of therapeutic effects especially for the muscle-invasive and metastatic BCa. Nowadays, circRNA and RNA N6-methyladenosine methylation (m6A) modification are found to be involved in carcinogenesis, tumor progression and chemo-resistance. However, the specific mechanism of m6A and circRNA in cisplatin-resistant BCa still remains elusive. In previous study, we identified circ-DNMT3b and potential target miRNAs according to the sequencing of circRNA and miRNAs in a successfully-induced cisplatin-resistant BCa cell line, and found that circ-DNMT3b expression was regulated by m6A. In this study, MeRIP and RIP etc.methods are aimed to be utilized to explore how the upstream m6A regulates the competitive expression of circ-DNMT3b. Meanwhile, RNA FISH and RNA pull down etc.methods will also be used to further investigate the downstream cisplatin-resistant associated pathway induced by circ-DNMT3b. To conclude, this study will uncover the function and regulatory mechanisms of m6A/circ-DNMT3b/miRNAs in cisplatin-resistant BCa.
膀胱癌是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤，顺铂为主的化疗耐药严重影响肌层浸润性与转移性膀胱癌的治疗效果。已有证据显示，circRNA和甲基化修饰N-6-甲基化-腺苷酸（m6A）参与调控肿瘤发生发展与化疗耐药。而上述两者在膀胱癌顺铂耐药中的作用及其机制并不清楚。项目组前期对circRNA和miRNA测序结果及两者关联性进行分析，筛选出膀胱癌顺铂耐药相关circ-DNMT3b及其靶点miRNAs，并初步发现circ-DNMT3b表达受到m6A调控。本项目拟在此基础上，利用MeRIP、RIP等技术进一步明确上游m6A在circ-DNMT3b竞争性表达调控中的作用；同时利用FISH、RNA pull down等技术揭示circ-DNMT3b介导的下游顺铂耐药信号通路，从而系统阐明m6A/circ-DNMT3b/miRNAs在顺铂耐药中的功能和分子机制，为建立顺铂耐药性膀胱癌诊断和治疗新方法打下基础。

结项摘要

随着以顺铂为首的化疗药物耐药的出现，晚期膀胱癌的治疗陷入瓶颈，就膀胱癌获得性耐药的机制研究，对于寻找预防和治疗肿瘤转移的新途径意义重大。circRNA/miRNA/靶蛋白信号轴在膀胱癌的发生、发展及化疗药物耐药过程中显示出重要的功能，此外，METTL3/YTHDF2所介导的甲基化修饰和靶标的降解在其中也起着关键的作用。METTL3/YTHDF2在膀胱癌细胞中的高度活化促进了膀胱癌顺铂耐药株中DNMT3b mRNA的m6A修饰并介导其降解，解除了DNMT3b mRNA对circ-DNMT3b的竞争性表达抑制，使circ-DNMT3b呈现“过表达"状态，表达明显升高的circ-DNMT3b则通过特异性结合位点吸附下游miR-493-3p，解除了miR-493-3p对耐药相关蛋白ABCG2的抑制作用，从而增强了膀胱癌细胞对化疗药物顺铂的抵抗能力。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
YTHDF2 mediates the mRNA degradation of the tumor suppressors to induce AKT phosphorylation in N6-methyladenosine-dependent way in prostate cancer.
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  • DOI：
    10.1186/s12943-020-01267-6
  • 发表时间：
    2020-10-29
  • 期刊：
    Molecular cancer
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Li J;Xie H;Ying Y;Chen H;Yan H;He L;Xu M;Xu X;Liang Z;Liu B;Wang X;Zheng X;Xie L
  • 通讯作者：
    Xie L
MicroRNA-107 inhibits proliferation of prostate cancer cells by targeting cyclin E1
MicroRNA-107 通过靶向细胞周期蛋白 E1 抑制前列腺癌细胞增殖
  • DOI：
    10.4149/neo_2018_181105n825
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    NEOPLASMA
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Zhang, X.;Jin, K.;Xie, L. P.
  • 通讯作者：
    Xie, L. P.
miR-665 inhibits epithelial-to-mesenchymal transition in bladder cancer via the SMAD3/SNAIL axis
miR-665通过SMAD3/SNAIL轴抑制膀胱癌上皮间质转化
  • DOI：
    10.1080/15384101.2021.1929677
  • 发表时间：
    2021-07-02
  • 期刊：
    CELL CYCLE
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Wang, Weiyu;Ying, Yufan;Xie, Liping
  • 通讯作者：
    Xie, Liping
EGR2-mediated regulation of m(6)A reader IGF2BP proteins drive RCC tumorigenesis and metastasis via enhancing S1PR3 mRNA stabilization.
EGR2 介导的 m(6)A reader IGF2BP 蛋白通过增强 S1PR3 mRNA 稳定性驱动 RCC 肿瘤发生和转移
  • DOI：
    10.1038/s41419-021-04038-3
  • 发表时间：
    2021-07-29
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Ying Y;Ma X;Fang J;Chen S;Wang W;Li J;Xie H;Wu J;Xie B;Liu B;Wang X;Zheng X;Xie L
  • 通讯作者：
    Xie L
SMAD3 and FTO are involved in miR-5581-3p-mediated inhibition of cell migration and proliferation in bladder cancer.
SMAD3 和 FTO 参与 miR-5581-3p 介导的膀胱癌细胞迁移和增殖抑制
  • DOI：
    10.1038/s41420-022-01010-8
  • 发表时间：
    2022-04-13
  • 期刊：
    CELL DEATH DISCOVERY
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Sun, Jiazhu;Ma, Xueyou;Ying, Yufan;Wang, Weiyu;Shen, Haixiang;Wang, Song;Xie, Haiyun;Yi, Jiahe;Zhan, Weitao;Li, Jiangfeng;Liu, Ben
  • 通讯作者：
    Liu, Ben

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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