不同亚型过氧化酶体增殖物激活受体对胎盘II型11beta-羟基类固醇脱氢酶表达的调节作用及其意义

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
31071314
项目类别：
面上项目
资助金额：
36.0万
负责人：
倪鑫
依托单位：
中国人民解放军第二军医大学
学科分类：
C1207.受精、着床及母胎互作
结题年份：
2013
批准年份：
2010
项目状态：
已结题
起止时间：
2011-01-01 至2013-12-31

项目参与者：
倪鑫；何平；唐晓露；李苑；曹步清；王山；崔晓蕊；
关键词：
过氧化物酶体增殖物激活受体基因转录胎盘糖皮质激素 II型11beta-羟基类固醇脱氢酶

项目摘要

妊娠期间胎儿接触过多的糖皮质激素将影响其正常起发育。胎盘11 beta-HSD2是调控胎儿体内糖皮质激素水平的关键酶，该酶的表达水平将影响胎儿接触糖皮质激素的多少。胎盘11beta-HSD2表达调控机制尚不清楚。我们前期工作表明，三种亚型PPAR都可调节胎盘11beta-HSD2表达，且它们的作用不同。本项目在此基础上，深入地研究三种PPAR在胎盘11beta-HSD2表达中的作用；确定它们对11beta-HSD2的作用发生在转录水平；系统地研究它们调控11-beta HSD2 表达的分子机制,如与RXR的关系、所涉及的启动子序列、是否与启动子直接结合等，以期认识控制11beta HSD表达的药物作用靶点。研究胎儿宫内发育迟缓、妊娠高血压综合症胎盘各型PPAR与11 beta-HSD2表达的关系，有助于评估对胎儿潜在风险和认识相关的发病机理。本研究对于优生优育具有重要的指导意义。

结项摘要

胎盘11β-HSD2是调控胎儿体内糖皮质激素和胎盘局部糖皮质激素水平的关键酶，研究表明子痫前期胎盘11β-HSD2表达明显减少，但其机制目前尚不清楚。本项目研究发现，先兆子痫患者胎盘PPARγ表达显著降低、PPARα和PPARβ表达明显升高。正常足月胎盘11β-HSD2和PPARβ的表达呈负相关，先兆子痫者胎盘11β-HSD2与PPARα表达呈负相关、而与PPARγ的表达呈正相关，提示了11β-HSD2可能受到了这三种PPAR的调节。利用原代培养人胎盘滋养层细胞进一步观察PPARs对11β-HSD2的调节作用，结果显示PPARγ通过与RXRα形成异源二聚体、诱导Sp-1生成进而促进胎盘11β-HSD2的表达和活性，PPARα则不依赖于RXRα、直接通过促使Sp-1与11β-HSD2启动子区反应元件的结合而抑制胎盘11β-HSD2的表达和活性。先兆子痫胎盘Sp-1的表达与11β-HSD2、PPARβ和PPARγ的表达呈正相关。以上研究结果提示正常妊娠和先兆子痫时PPAR对胎盘11β-HSD2的调节作用不同，先兆子痫者胎盘11beta-HSD2表达和活性的降低可能与胎盘PPARγ表达减少、PPARα表达增高有关。本研究还观察到，胎盘组织可表达H2S的生成酶——胱硫醚β合酶（CBS）和胱硫醚γ裂解酶（CSE），且在子痫前期的胎盘中这两种酶的表达量明显降低，这两种酶的表达水平与血管生成因子血管内皮生成因子（VEGF）的表达量呈正相关，与抗血管生成因子可溶性血管内皮生长因子受体（sFlt-1）的表达水平呈负相关。我们还证实H2S可促进VEGF的生成而抑制sFLt-1的生成，提示了胎盘CSE和CBS所产生的H2S减少也与子痫前期的发生和发展有关。在此基础上我们还发现PPARγ可促进CSE和CBS表达，而PPARα和PPARβ可抑制这两种酶的表达，提示了CSE和CBS受到了PPAR的调控，子痫前期中CSE和CBS表达减少可能与PPARγ表达减少、PPARα和PPARβ表达升高有关。此外，我们还发现这三种PPAR还在胎膜中有表达，为此，我们还研究了PPARs对胎膜中前列腺素代谢酶的表达调节作用。本项目不仅完满地完成了预定的计划，还增加了许多研究内容。在本项目的资助下已经发表SCI收录的论文3篇，其中2篇的影响因子>4.0,1篇的影响因子>6.0。还有2篇已经投稿。