蛋白聚集体通路在Hsp22抑制SCA3/MJD转基因果蝇神经变性中的作用研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30960112
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    李清华
  • 依托单位：
    桂林医学院
  • 学科分类：
    H0901.神经系统发育与代谢异常
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31
  • 项目参与者：
    夏学巍； 刘开祥； 俸军林； 林小慧； 陈梅玲； 郭萃蓉； 陆竞艳； 韦荔莉； 鲁建华；
  • 关键词：
    SCA3/MJDHsp22泛素蛋白聚集体

项目摘要

SCA3/MJD是一种具有较高致残、致死率的神经变性疾病，尽管已知致病基因编码的ataxin-3蛋白因多聚谷氨酰胺（polyQ）扩展突变导致错误折叠而获得细胞毒性是其发病的始动因素，但其确切的发病机制尚不清楚，目前也无有效的治疗方法。近来的研究表明，小分子热休克蛋白Hsp22可以促进polyQ蛋白在细胞内的降解，我们也进一步在动物模型水平上证实，Hsp22可以显著抑制SCA3/MJD转基因果蝇的神经变性，但Hsp22抑制神经变性的作用机制仍不清楚。本课题拟从细胞和模式生物果蝇水平上，应用RNA干扰，双色免疫荧光，免疫印迹等技术研究蛋白聚集体通路在Hsp22抑制polyQ扩展突变型ataxin-3神经毒性中的作用，以及ataxin-3自身作为蛋白聚集体通路调控蛋白在其中的调控作用，深入探讨Hsp22抑制神经变性的作用机制，为SCA3/MJD等polyQ疾病提供新的治疗靶点

结项摘要

遗传性脊髓小脑型共济失调3型即SCA3/MJD是一种常见的神经系统退行性疾病，严重威胁着人类健康，目前其确切的发病机制还不清楚，也无特殊的治疗措施。热休克蛋白22(small Heat Shock protein 22, Hsp22）系一种小分子热休克蛋白，是分子伴侣家族的重要成员，在蛋白组装、转运等方面具有重要作用。在前期研究中，我们发现Hsp22显著抑制SCA3/MJD转基因果蝇的神经变性，但其对SCA3/MJD转基因果蝇这种神经保护的作用机制却尚不清楚。为探讨Hsp22显著抑制SCA3/MJD转基因果蝇的神经变性是否与其促进蛋白聚集体-自噬通路对突变的SCA3/MJD致病蛋白ataxin-3的降解有关，我们在Hsp22过表达的SCA3/MJD转基因果蝇中，用RNA干扰的方式先后敲低自噬相关基因atg7和蛋白聚集体-自噬通路重要的调控蛋白HDAC6，以及用微管解聚剂Nocodazole抑制微管运输功能，发现Hsp22对SCA3/MJD转基因果蝇的神经保护作用显著被抑制，提示蛋白聚集体-自噬通路在Hsp22显著抑制SCA3/MJD转基因果蝇神经变性的机制中具有重要作用。另外，线粒体自噬机制类似于蛋白聚集体通路，受损的线粒体在被自噬清除前都需要形成类似蛋白聚集体的结构，然后才被自噬清除，因此，线粒体自噬可能为蛋白聚集体通路中的一种特殊类型。在本研究中，我们发现SCA3/MJD致病蛋白ataxin-3可从细胞质转移至线粒体，并随线粒体被自噬清除，提示Hsp22对SCA3/MJD的神经保护作用可能与其促进线粒体介导的自噬对突变的ataxin-3的降解有关。本研究在国际上首次证实蛋白聚集体-自噬通路在Hsp22过表达抑制SCA3/MJD转基因果蝇神经变性中的作用，具有很强的创新性，在探索此类疾病的发病机制以及治疗上具有十分重要的价值。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
蛋白聚集体形成研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    国际遗传学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李清华
  • 通讯作者：
    李清华
蛋白聚集体在神经退行性疾病中的研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    医学综述
  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    李清华
沉默信息调节因子2 对SCA3/MJD转基因果蝇的 神经保护作用及其与自噬的相关性研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Review of Research in Education
  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
    李清华
  • 通讯作者：
    李清华
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  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Li, Qinghua;Chen, Meiling;Liu, Kaixiang;Lin, Xiaohui;Chui, Deihua
  • 通讯作者：
    Chui, Deihua

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    李清华

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
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