Verticillin A 抑制HMTase 上调BNIP3 增加肿瘤对TRAIL 敏感性的分子机理

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31570811
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    刘非燕
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    C0507.核酸生物化学
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Resistance to chemotherapeutic drugs is currently a major problem in cancer therapy, accounting for treatment failure in over 90% of human patients with metastatic or recurrent cancer. Therefore, finding ways to overcome drug resistance may greatly improve the survival of patients with cancer. Our preliminary studies have identified Verticillin A as a potent sensitizer of TRAIL-induced apoptosis in metastatic human colon cancer cells in vitro and TRAIL-mediated suppression of metastatic human colon carcinoma xenograft growth in vivo. We have now identified Verticillin A is a specific inhibitor of histone methyltransferases (HMTases) SUV39H1, SUV39H2, G9a and GLP, all of which catalyze methylation of lysine 9 of histone H3 (H3K9).The objectives of this project are to elucidate the molecular mechanism underlying Verticillin A function as a natural small molecule histone methyltransferase (HMTase) inhibitor to de-methylate H3K9me2 and H3K9me3, resulting in transcriptional activation of epigenetically silenced apoptosis-regulatory BNIP3 gene and to determine whether Verticillin A is an effective adjunct agent that can increase the efficacy of drozitumab (a humanized DR5 agonist mAb) therapy in suppression of colon cancer liver metastasis.
肿瘤细胞耐药是肿瘤化疗成功的最大障碍，约90%的肿瘤病人因耐药而导致肿瘤复发，因此寻找逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药方法，可极大提高肿瘤病人治疗存活率。我们前期研究表明，Verticillin A 是强效的TRAIL 增敏剂，在TRAIL 介导的耐药性肿瘤细胞凋亡中发挥显著增效作用，我们最新发现，Verticillin A 是组蛋白甲基转移酶（HMTases）抑制剂。本项目的目的是阐明Verticillin A 作为小分子组蛋白甲基转移酶抑制剂，转录激活凋亡基因BNIP3 表达，并对临床抗肿瘤药物TRAIL增敏的分子机制；以及测试Verticillin A 与drozitumab(人源TRAIL 受体DR5单抗激活剂)组合抑制小鼠体内结肠癌肝转移的增敏效果，为进一步将Verticillin A 转化应用于临床试验提供依据。

结项摘要

肿瘤细胞耐药是肿瘤化疗成功的最大障碍，约90%的肿瘤病人因耐药而导致肿瘤复发，因此逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药，可极大提高肿瘤病人治疗存活率。组蛋白甲基化修饰导致抑癌基因沉默是肿瘤细胞耐药的一个原因，因此组蛋白甲基转移酶成为肿瘤治疗中一个极具吸引力的分子靶点，但是组蛋白甲基转移酶抑制剂目前发现的不多，还没有商品化应用。本项目研究发现，Verticillin A 是组蛋白甲基转移酶抑制剂，而且是目前发现最强的SUV39H1抑制剂，因此在抗肿瘤分子靶向药物的研究中具有重大应用前景。本项目揭示了Verticillin A 通过抑制组蛋白甲基转移酶（HMTase）G9a 、SUV39H1和SUV39H2下调转移性结肠癌细胞FAS基因启动子区域H3K9三甲基化水平，从而激活FAS基因表达，逆转了转移性结肠癌细胞对临床抗肿瘤药物5-FU及TRAIL/dorzitumab的耐药性的分子机制；并且verticillin A与TRAIL/dorzitumab组合有效抑制结肠癌细胞向肺部转移，在制备治疗抗肿瘤转移药物中具有应用前景。Verticillin A的靶基因还有很多，研究verticillin A通过HMTase转录激活一系列因组蛋白甲基化沉默的凋亡基因的分子机制，不仅为揭示肿瘤细胞通过表观遗传修饰沉默基因产生耐药机制提供分子依据，更重要的是表明verticillin A在与各种临床用药组合治疗各类耐药肿瘤及抗肿瘤转移中有应用前景。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Clitocine potentiates TRAIL-mediated apoptosis in human colon cancer cells by promoting Mcl-1 degradation
Clitocine 通过促进 Mcl-1 降解来增强 TRAIL 介导的人结肠癌细胞凋亡
  • DOI：
    10.1007/s10495-016-1273-y
  • 发表时间：
    2016-07
  • 期刊：
    apoptosis
  • 影响因子：
    7.2
  • 作者：
    Jian-guo Sun;Feiyan Liu
  • 通讯作者：
    Feiyan Liu
Chemical synthesis and functional characterization of a new class of ceramide analogues as anti-cancer agents
新型抗癌神经酰胺类似物的化学合成和功能表征
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2019.02.030
  • 发表时间：
    2019-04-15
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Liu, Qianqian;Li, Xia;Liu, Feiyan
  • 通讯作者：
    Liu, Feiyan
Verticillin A suppresses HGF-induced migration and invasion via repression of the c-Met/FAK/Src pathway in human gastric and cervical cancer cells
轮枝菌素 A 通过抑制人胃癌和宫颈癌细胞中的 c-Met/FAK/Src 通路来抑制 HGF 诱导的迁移和侵袭
  • DOI：
    10.2147/ott.s208683
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    ONCOTARGETS AND THERAPY
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Lu, Jingxin;Li, Xia;Liu, Feiyan
  • 通讯作者：
    Liu, Feiyan
DMFC (3,5-dimethyl-7H-furo[3,2-g]chromen-7-one) regulates Bim to trigger Bax and Bak activation to suppress drug-resistant human hepatoma
DMFC（3,5-二甲基-7H-呋喃[3,2-g]chromen-7-one）调节 Bim 触发 Bax 和 Bak 激活，抑制耐药人肝癌
  • DOI：
    10.1007/s10495-016-1331-5
  • 发表时间：
    2017-03-01
  • 期刊：
    APOPTOSIS
  • 影响因子：
    7.2
  • 作者：
    Xiang, Jun;Wang, Zhe;Liu, Feiyan
  • 通讯作者：
    Liu, Feiyan

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其他文献

加拿大一枝黄花中酸性成分抗肿瘤活性初探
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    浙江大学学报(理学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴平;陈云龙;刘晓月;吴世华;朱宏科;刘非燕
  • 通讯作者：
    刘非燕

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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