应用EWASs策略研究部分性癫痫的表观遗传学机制

Partial epilepsy is a multi-gene complex disease with obvious genetic predisposition. Its clinical phenotype is extremely manifold affected by a variety of genetic and environmental factors and the specific pathogenesis is not clear. Studies have shown that epigenetics is a more important mechanism of regulation of gene expression, DNA methylation is closely related to the development of epilepsy. This study intends to adopt the strategy based on Epigenome Association Research (EWASs) to study the characteristics and differences of partial epilepsy patients' nuclear pedigrees DNA methylation mode within ultimately whole genomes using Infinium@Human Methylation45 chip, and to screen key genes or loci related to epilepsy. Pathway based methylation data analysis method would be used to predict the structure,function and signal pathway of protein that may be changed from the perspective of systems biology, and then to discuss the influence of the key gene methylation on epilepsy from the view of epigenetics to reveal the epigenetic mechanisms during epileptogenesis. We attempt to get filtered methylation markers to provide experimental evidence for revealing the molecular mechanism of epilepsy.

部分性癫痫是一类具有遗传倾向的多基因复杂性疾病，其临床表型多种多样，由遗传和环境因素共同影响着疾病的发生和发展，但其具体的发病机制尚未完全明确。研究表明，表观遗传学是重要的基因表达调控模式，其中DNA甲基化与部分性癫痫的发生发展密切相关。本项目拟应用表观基因组关联研究（EWASs）策略，采用Infinium@Human Methylation45芯片从全基因组范围内探讨部分性癫痫患者DNA甲基化模式，筛选癫痫相关的关键基因或位点。从系统生物学的角度出发，选用基于通路的甲基化数据分析，预测可能改变的蛋白结构和功能及影响的信号通路，从表观遗传学层面探讨关键基因甲基化对癫痫的影响，以揭示部分性癫痫发生的表观遗传学机制，并试图筛选到甲基化标志物，从而为进一步探讨癫痫发生的分子机制提供实验依据。

颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）是成人部分性癫痫最常见的形式，由遗传和环境因素共同影响疾病的发生和发展。DNA甲基化是目前研究得最好的表观遗传学机制之一。近年研究表明，TLE的发生和发展可能与DNA甲基化有关，但其具体的发病机制尚未完全明确。本研究利用甲基化芯片对TLE患者及健康对照者进行全基因组DNA甲基化检测，筛选差异甲基化编码基因、miRNA和lncRNA，运用生物信息学方法进行功能分析深入探究其与TLE发生发展的内在关联。结果发现，TLE患者外周血全基因组水平存在甲基化异常，编码基因、miRNA和lncRNA基因甲基化均存在变化，以甲基化程度升高为主。差异甲基化编码基因、miRNA和lncRNA基因参与多条生物学通路，甲基化改变可能在TLE发病及耐药机制中起到重要作用。焦磷酸测序验证了部分甲基化芯片结果的准确性。全基因组DNA甲基化研究不仅能够加深对TLE疾病机制的理解，而且有助于找到TLE或临床相关的生物标记物，进而对TLE的诊断和治疗提供新的靶点和导向。

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