Eomes在建立稳定移植免疫耐受中的角色探究

Organ transplant recipients have a significantly higher cancer incidence when compared with the general population. But checkpoint blockade, as an effective treatment of cancer, is considerably limited among post-transplant patients owning to its probability in causing rejection. Our previous study showed that Irf4 KO mice can establish alloantigen specific transplant tolerance to heart allograft. Only immune checkpoint treatment in the early post-transplant stage can abrogate this tolerance transiently. And regardless of checkpoint blockade treatment, one month later Irf4 KO mice will spontaneously establish a transplant tolerance state which is stable and irreversible by checkpoint blockade. Based on our study, we hypothesize that Eomes could play a key role in establishing this kind of stable transplant tolerance. This project will investigate its impact on CD4+ T cell function, its role in establishing irreversible T cell dysfunction and its epigenetic regulation on PD-1 expression. This research will provide new insights into establishing stable transplant tolerance and the mechanism of T cell irreversible dysfunction.

器官移植术后病人肿瘤发生率显著高于普通人群。而免疫检查点抑制剂作为一种有效的肿瘤治疗方法，其在移植术后病人中的应用却因引起器官排斥的问题受到极大的限制。我们前期研究发现Irf4敲除小鼠可对移植心脏产生移植抗原特异性的免疫耐受。仅在移植术后的早期应用免疫检查点抑制剂可以短暂打破该免疫耐受状态。且无论早期有无免疫检查点抑制剂处理，在移植术后一个月，Irf4敲除小鼠都将自发建立一种稳定的不可被免疫检查点抑制剂逆转的免疫耐受状态。我们研究发现Eomes很有可能在该小鼠建立稳定免疫耐受的过程中起着关键作用。本课题将运用多种实验手段探索Eomes对CD4+ T细胞功能的影响，Eomes在建立T细胞不可逆失功能过程中的作用以及Eomes在表观遗传学层面上对T细胞失功能关键分子PD-1表达的调控。本课题对建立移植器官稳定免疫耐受及理解T细胞不可逆失功能背后机制有着重要意义。

器官移植已成为治疗各种终末期器官功能衰竭病人最有效的治疗方法。目前实现移植抗原特异性的免疫耐受仍然是移植领域最为重要的目标。本课题组之前研究发现在T细胞中敲除Irf4可以诱导移植抗原特异性的免疫耐受。曲美替尼与雷帕霉素均对IRF4有抑制效果，然而单一用药效果不佳。曲美替尼作用的Ras-ERK通路和雷帕霉素作用的PI3K-mTOR通路之间存在大量的相互作用，两种药物在抑制IRF4表达上可能存在协同效应。我们首先通过体外实验发现相对于空白组、曲美替尼和雷帕霉素单用药组，联合用药可以有效地减少IRF4在T细胞中的表达，显著抑制T细胞的增殖并且增加T细胞的凋亡。且联合用药组可明显延长心脏移植物的存活时间并改善心脏移植物的病理损伤。其中约一半的心脏移植物达到了长期存活。最后我们通过RNA-seq分析了单独用药及联合用药对T细胞功能的影响。本研究成果可成为诱导抗原特异性免疫耐受的潜在策略，将有利于提升器官移植临床预后。

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