癌蛋白PIKE-A在神经胶质瘤中调控线粒体功能的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81902826
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.5万
  • 负责人：
    张帅
  • 依托单位：
    天津中医药大学
  • 学科分类：
    H1807.肿瘤代谢
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Mitochondria are essential organelles for many fundamental cellular processes, including energy production, free radical generation and cell proliferation to play an important role in cancer pathogenesis and development. The oncoprotein PIKE-A is overexpressed in various human cancers and promotes cell growth, migration, invasion and tumorgenesis. It is noteworthy that there is no report on regulation of the mitochondrial function by PIKE-A. Our previous studies showed that inhibition of PIKE-A expression suppressed cell proliferation and mitochondrial function, such as attenuated cellular oxygen consumption, mitochondrial membrane potential and NADH/NAD+ ratio and so on. Subsequently, we found that PIKE-A not only affects respiratory chain complex II succinate dehydrogenase (SDH) activity, but also regulates metabolites in tricarboxylic acid cycle. So we hypothesize that PIKE-A regulates mitochondrial function by SDH. However, the molecular mechanism and clinical significance of this event remains elusive. In this propose, we will investigate that the regulation mechanism of mitochondrial function by PIKE-A and its pathophysiological functions in glioma, to provide a better insight of cell metabolism reprogramming by oncogene and new molecular target to improve the effective individuation and systematic treatment of glioma.
线粒体功能异常与肿瘤的发生发展密切相关。癌蛋白PIKE-A促进神经胶质瘤细胞的增殖、迁移和肿瘤形成，然而线粒体的异常在PIKE-A促癌中的作用及机制尚未见报道。我们前期研究发现，敲低PIKE-A抑制细胞增殖，降低线粒体功能，包括细胞耗氧量、线粒体膜电位、NADH/NAD+比率和ATP水平等。进一步研究发现PIKE-A既影响呼吸链复合物II琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性，又引起三羧酸循环代谢物的变化，因此我们推测PIKE-A通过SDH调控线粒体功能，但分子机制以及临床意义还不清楚。本项目拟深入研究PIKE-A调控线粒体功能的具体分子机制及其在神经胶质瘤发生发展转归中的意义。本研究将为神经胶质瘤新靶点的鉴定和精准治疗提供新的思路和实验依据。

结项摘要

线粒体功能异常与肿瘤的发生发展密切相关。癌蛋白PIKE-A促进神经胶质瘤细胞的增殖、迁移和肿瘤形成，然而线粒体的异常在PIKE-A促癌中的作用及机制尚未见报道。本项目针对PIKE-A调控SDH影响线粒体功能从而调控神经胶质瘤细胞增殖的作用及其分子机制进行详细研究，并在临床上检测SHD在神经胶质瘤中的表达和活性，分析其与PIKE-A表达的相关性，以及与临床诊断、预后的关系。通过本项目的研究，进一步完善了PIKE-A不同定位中发挥促癌功能的作用及其分子机制，为神经胶质瘤个性化精准治疗和预后提供了新的靶点和理论依据。重要结果如下：（1）在神经胶质瘤中PIKE-A通过调节STAT3/FTO轴，影响呼吸链复合体II琥珀酸脱氢酶A (SDHA)的表达而调控线粒体功能。PIKE-A/STAT3/FTO/SDHA轴是有希望的抗癌治疗靶点。（2）我们发现PIKE-A结合STAT3并刺激酪氨酸激酶Fyn介导的STAT3磷酸化，增强PPP中速率限制酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的转录而促进DNA生物合成、NADPH的产生并抑制活性氧(ROS)的产生，从而促进胶质母细胞瘤细胞的增殖和生长并抑制细胞衰老。PIKE-A/STAT3/G6PD轴可能成为一个有前途的癌症治疗靶点。（3）精氨酸甲基化酶PRMT6甲基化6PGD的R324增强其活性;PRMT6甲基化ENO1的R9和R372位点，促进了ENO1活性二聚体和2-磷酸甘油酸(2-PG)与ENO1结合的形成。靶向PRMT6阻断了磷酸戊糖途径、糖酵解途径和肿瘤生长，并增强了顺铂在肺癌中的抗肿瘤作用。（4）靶向FTO显著抑制癌细胞生长并增强 化疗药物敏感性，这不仅通过调节G6PD表达介导细胞内ROS的平衡，而且通过调节PARP1表达维持基因组的不稳定性。揭示了由m6A修饰介导的结直肠癌发生和治疗的新的分子机制，并为制定有效的结直肠癌治疗策略提供了新的见解。综上所述，课题组基本按照计划书开展科研工作，完成既定目标，发表了一系列文章，培养了多名研究生。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Octamer transcription factor-1 induces the Warburg effect via up-regulation of hexokinase 2 in non-small cell lung cancer
八聚体转录因子 1 通过上调己糖激酶 2 在非小细胞肺癌中诱导 Warburg 效应
  • DOI：
    10.1007/s11010-021-04171-9
  • 发表时间：
    2021-05-10
  • 期刊：
    MOLECULAR AND CELLULAR BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Li, Zhen;Su, Jin;Zhang, Shuai
  • 通讯作者：
    Zhang, Shuai
PRMT6 promotes tumorigenicity and cisplatin response of lung cancer through triggering 6PGD/ENO1 mediated cell metabolism.
PRMT6通过触发6PGD/ENO1介导的细胞代谢促进肺癌的致瘤性和顺铂反应
  • DOI：
    10.1016/j.apsb.2022.05.019
  • 发表时间：
    2023-01
  • 期刊：
    ACTA PHARMACEUTICA SINICA B
  • 影响因子：
    14.5
  • 作者：
    Sun, Mingming;Li, Leilei;Niu, Yujia;Wang, Yingzhi;Yan, Qi;Xie, Fei;Qiao, Yaya;Song, Jiaqi;Sun, Huanran;Li, Zhen;Lai, Sizhen;Chang, Hongkai;Zhang, Han;Wang, Jiyan;Yang, Chenxin;Zhao, Huifang;Tan, Junzhen;Li, Yanping;Liu, Shuangping;Lu, Bin;Liu, Min;Kong, Guangyao;Zhao, Yujun;Zhang, Chunze;Lin, Shu-Hai;Luo, Cheng;Zhang, Shuai;Shan, Changliang
  • 通讯作者：
    Shan, Changliang
Identification of HGD and GSTZ1 as Biomarkers Involved Metabolic Reprogramming in Kidney Renal Clear Cell Carcinoma.
鉴定 HGD 和 GSTZ1 作为肾透明细胞癌代谢重编程生物标志物
  • DOI：
    10.3390/ijms23094583
  • 发表时间：
    2022-04-21
  • 期刊：
    International journal of molecular sciences
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
  • 通讯作者：
AMPK-dependent phosphorylation of HDAC8 triggers PGM1 expression to promote lung cancer cell survival under glucose starvation
HDAC8 的 AMPK 依赖性磷酸化触发 PGM1 表达，促进肺癌细胞在葡萄糖饥饿下存活
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2020.03.007
  • 发表时间：
    2020-05-28
  • 期刊：
    CANCER LETTERS
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Li, Yanping;Liang, Ronghui;Shan, Changliang
  • 通讯作者：
    Shan, Changliang
二氢硫辛酰转乙酰基酶通过乙酰化磷酸葡糖酸脱氢酶促进核酸合成
  • DOI：
    10.13865/j.cnki.cjbmb.2021.01.1240
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国生物化学与分子生物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙明明;乔亚亚;李垒垒;山长亮;张帅
  • 通讯作者：
    张帅

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其他文献

利用不同性能钙基膨润土制备膨润土复合材料的试验研究
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  • DOI：
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  • 期刊：
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  • 通讯作者：
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    刘旭东
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  • 期刊：
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  • 作者：
    魏二虎;王凌轩;张帅;刘经南
  • 通讯作者：
    刘经南

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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