多核铂类配合物与siRNA自组装纳米的制备及活性研究

Nowadays, cancer is still one of the most deadly diseases all over the world. Platinum based anti-cancer drugs, especially cis-platin, are widely used in clinic for cancer treatment. However, the application of cisplatin has been hindered by its side toxic effect. The rapid development of nanotechnology has brought in new opportunities to cancer treatment. Nanomaterials mediated platin drug delivery for the treatment of cancer has become an alternative choice in clinic. Indeed, although particles in the nano-size range display favorable transport properties compared to small molecules, the bulk of the injected material lacks therapeutic activity. This excess material could by itself pose a safety concern. In particular, drug delivery vehicles that are not adequately metabolized and eliminated from the body may cause toxicity. Furthermore, the administration of large quantities of foreign material could activate the immune system, potentially leading to increased drug clearance and immunotoxicity.

癌症依然是当今威胁人类健康和生命的重大疾病。以顺铂为代表的铂类抗癌药物应用由于毒副作用而受到局限。纳米材料作为铂类药物输送载体的研究，使其再次获得了新的生命力。的确，纳米颗粒与小分子药物相比具备良好的传输性能，然而大部份纳米材料本身缺乏治疗活性，导致了多余的材料本身就构成了安全隐患。特别是，没有充分代谢和从体内清除的载体会导致毒性。此外，大量的外源性纳米载体可以激活免疫系统，可能引起药物的清除和免疫毒性。为了克服纳米载体在递送药物中的瓶颈，本项目拟通过药物自我递送的角度出发，以分别具有抗癌活性的多核铂类配合物和siRNA自组装成纳米颗粒。从“化学-材料学-生物学”相结合的模式全面研究自组装的机理，并从“分子-细胞-活体”三种不同角度对其协同作用机制深入探讨，实现零载体的绿色纳米治疗。拓展在纳米载体领域的新途径，为解决递送铂配合物和siRNA提供新思路和范例，并为癌症患者提供新技术借鉴。

癌症在全球范围内都严重威胁着人类的健康和生命，是造成人类死亡的重大恶性疾病之一。尽管顺铂在临床上获得了广泛的应用，但同时顺铂的毒副作用及癌细胞对其产生的耐药性很大程度上限制了其应用。近些年来，随着纳米技术的蓬勃发展，纳米技术在癌症诊断与治疗方面的应用研究催生了一门新兴的热点学科癌症纳米医学。将小分子抗癌药物通过囊封、包埋、吸附或共价偶联的方式，与纳米尺度的纳米载体相结合，即形成“纳米载药系统”。通过纳米载体的输送，可以一定程度上提高抗癌药物药效及降低毒副作用。.但是，任何纳米材料到达其使用上限时候，都会具有潜在毒理性。因此开发具有药物自我递送功能的纳米体系可有效解决载体安全隐患，而且增加药物的协同作用。因此，我们针对肿瘤的易复发、转移、侵袭和耐药性等因素，通过多核铂配合物和siRNA自组装纳米颗粒这一新型的零载体递送体系在体内外的多靶点模式及协同作用来治疗癌症。.通过本项目的研究发现，1 ) 多核铂配合物和siRNA能够通过静电作用和疏水作用等自组装成纳米颗粒。2) 自组装纳米颗粒不能能够有效保护siRNA，也能成功将siRNA递送至肿瘤细胞内实现相关蛋白沉默。3) 更为重要的是，自组装纳米颗粒能够有效的到达肿瘤病灶组织并实现基因药物和化疗药物的协同治疗。该体系不需要任何载体实现铂类化合物和siRNA自我递送提供新的思路，解决铂配合物和siRNA药物递送的瓶颈问题，不仅为siRNA药物在临床上的研究提供全新的选择，而且也为无机药物铂配合物的靶向输送，降低其毒副作用和解决耐药性提供了新的策略。此外，零载体药物自我递送体系可以降低癌症患者的用药剂量，同时可以减轻社会的人力和经济负担，并提高肿瘤患者的生活质量。

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