利用染料升华监测热敏感物品累计受热量的应用研究

The monitoring of accumulated heat exposure and alerting of excessive heat exposure during transportation and storage of various cold-stored products such as vaccines, biological agents, foods, etc., is critical for ensuring product quality and safety. This is usually implemented by irreversible Time-Temperature Integrators (TTIs) that make use of a physical, chemical or biological process to simulate product decay process. So far, melting, diffusion, chemical or biological reactions have been used to quantify accumulated heat exposure and to alert excessive heat exposure via an obvious color change, each of which however exhibits several disadvantages. We propose to develop a novel type of TTI that makes use of dye sublimation to quantify accumulated heat exposure and to alert excessive heat exposure via a color change resulting from transfer and adsorption of sublimated dye. The response rate and its dependence on temperature of the TTIs will be investigated according to Arrhenius equation, as well as other factors that may affect the TTIs' response kinetics. A kinetic model has been established to describe the TTIs' response kinetics which will be tested in this proposal. As a result of the research, we expect that a TTI can be tailored to manifest the thermal stability of a given product as precisely as possible.

乳制品、生物制品、多数药品如疫苗等对温度敏感的产品从出厂到最终用户的过程中需要在低温下储存和运输，以保证产品的品质和有效性，这主要是通过冷链的建设和监控实现。使用热敏标签实现对每件热敏感产品冷链储运的全程监测，可以确保产品应用的品质和有效性。现有的热敏标签主要基于材料的熔解、扩散或化学、生物反应过程计量热敏感物品的累计受热量，都存在很大不足。本项目提出利用染料升华过程计量热敏感物品的累积受热量，并据此制作热敏标签，对受热过度提出警示。项目重点通过Arrhenius方程研究热敏标签的响应速度及其温度效应，以及影响热敏标签响应速度及其温度效应的各个参数，建立热敏标签工作的数学模型，为制作可精确模拟热敏产品热稳定性的个性化标签提供理论依据，同时也为提高标签的响应精度提供工艺控制依据。

本课题旨在利用染料受热升华的原理研究设计制作热量控制标签，用于计量疫苗等热敏感物品在冷链储运过程中累计受热量，并通过颜色变化对累计受热超过极限的产品提出警示，以保证产品使用的安全性及有效性。.课题研究内容主要是设计合成升华性能适当的染料，使用合成的染料制作热量控制标签，调控标签在不同温度下的颜色响应速度，使之能够与待监测的疫苗等物品在相应温度下失效或变质的速度匹配，确保监控有效。.课题实施过程中，分别以1,4-二甲基-7-异丙基薁和环庚三烯酚酮为起始原料，设计合成了近10种具有升华性能染料，包括3,8-二甲基-5-异丙基薁-1-羧酸甲酯、3,8-二甲基-5-异丙基薁-1-羧酸乙酯、3,8-二甲基-5-异丙基薁-1-羧酸丙酯、3,8-二甲基-5-异丙基薁-1-羧酸丁酯、1-薁羧酸甲酯、3-甲基薁-1-羧酸甲酯、3-乙基薁-1-羧酸甲酯、3-丙基薁-1-羧酸甲酯等，并对材料的结构和纯度进行了鉴定；同时优化合成工艺，实现了公斤级的产能。.利用合成的染料制作了近10种不同规格的热量控制标签，可以覆盖从血液（5℃储存期35天）、脊髓灰质炎疫苗（37℃储存期2天）到乙脑、麻腮风、麻风、流感（37℃储存期7天）、灭活脊灰疫苗、狂犬疫苗（37℃储存期14天）等产品的热量控制监测的应用。.课题实施过程中，参与企业合作，制订了热量控制标签产品的企业标准，获得了中国、美国、日本、韩国的专利授权，欧盟、印度、巴西专利在实审过程中。.课题实施获得的技术和产品，获得了国家疾病预防与控制中心、江苏省疾病预防与控制中心、法国赛诺菲-巴斯德公司等高度关注。其中江苏省疾病预防与控制中心利用课题实施过程中提供的热量控制标签产品，开展了双价脊髓灰质炎疫苗的热量控制监测的研究，对监测结果非常满意，认为产品和技术优于世界卫生组织目前使用的标签产品，研究结果被《预防医学杂志》接收发表；目前准备启动在麻腮风、麻风、乙脑、甲肝等疫苗监测中的应用研究。.2016年山东疫苗事件爆发后，国务院修订了《疫苗流通与预防接种管理条例》，建议在疫苗流通过程中使用热量控制标签。本课题提供的技术和产品填补了国内在该领域的空白。

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