流感病毒神经氨酸酶NA与Ca2+的互作机制及药物靶点研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31660240
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
  • 资助金额:
    38.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0504.物理生物学
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2016
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Influenza is an infectious disease caused by influenza viruses, and its periodic outbreak posts a great threat to human life. Moreover, novel drug resistant viral strains accumulated due to antigenic drift and antigenic shift. It is necessary to develop and produce more antiviral drugs. Recently, a new motif called 340-cavity was discovered in two subtypes of influenza neuraminidase (NA) at the calcium binding site. Besides, this cavity is closed to the active site of NA. On one hand, NA is one of the most promising influenza drug targets on account of its conserved structure and crucial function in viral life cycle. On the other hand, the activity and thermostability of NA is known to depend on the presence of the calcium ions. The aim of this project is to detect the potential of the 340-cavity being a drug targeting site through exploring the detailed interacting mechanism between the calcium and NA. Firstly, the mechanism of forming a 340-cavity will be explored by simulating all subtypes of NA. Secondly, hotspot in the 340-cavity area will be discovered by ligand binding site prediction and calcium binding pattern exploration. Finally, high-throughput ligand screening, verification through simulations and experiments will be carried out in order to provide promising ligand which can tightly binds in the 340-cavity and influences normal function of NA. Based on above plan, our study will provide new insight in influenza drug development.
由流感病毒引起的流行性感冒作为一种周期性爆发的传染性疾病一直影响着人类的生命财产安全。同时,流感病毒经过抗原漂移和转移不断积累产生新的耐药毒株。因此,抗病毒药物的持续研发极其必要。近期,研究发现在两种流感病毒神经氨酸酶(NA)的Ca2+结合位点处存在区别于其它亚型的新的空腔,340-腔,且该区域紧邻NA活性位点。NA以其保守的结构和在病毒生命周期中的重要功能在新药研发中最被重视,而Ca2+在维持NA活性和热稳定性上也不可或缺。本项目计划以研究Ca2+与NA的互作机制为突破口,通过模拟计算探索340-腔出现的根本原因,并用探针预测法确认340-腔区域内热点氨基酸,最后利用分子对接、分子模拟、体外抗病毒药物筛选实验等手段,筛选出能够稳定结合于340-腔、通过影响Ca2+的功能从而影响天然底物靶定NA过程的配体分子抑制剂,探索340-腔作为流感病毒药物靶点的潜能,为药物研发提供新思路。

结项摘要

流感病毒神经氨酸酶(NA)以其保守的结构和在病毒生命周期中的重要功能在新药研发中最被重视。结晶结构解析发现N6和N7亚型存在区别于其它亚型的新的空腔,340-腔,这一结构的发现为药物设计指出了新方向。本项目利用分子动力学模拟和计算机辅助药物设计等手段针对340-腔进行结构和功能上的探索:(1)首次揭示了340-腔在NA各亚型中形成的可能性,并以340-腔为标志结构将NA各亚型划分为三类;(2)探索了340-腔的形成机制,发现其与第344位氨基酸的侧链伸展方向相关;(3)dPCA分析发现保守的Ca2+对340-环的稳定性具有重要影响,间接证明了340-环/腔对NA蛋白活性及稳定性的重要作用;(4)刻画了天然底物SA靶定到NA蛋白底物结合腔的路径,发现340-环/腔恰好位于SA的结合路径上,这一结论为340-腔能够作为药物靶点进行新药研发提供了强有力的理论支撑。此外,我们通过分子对接、计算模拟筛选以及底物结合能量计算,提供了一款能够稳定结合于340-腔并使天然底物SA脱靶的配体药物(Chembridge ID:6432010),并通过实验证明该药物能够抑制流感病毒H1N1毒株诱导的细胞病变作用。由流感病毒引起的流行性感冒作为一种周期性爆发的传染性疾病严重影响着人类的生命财产安全,本项目的一系列理论计算和实验结果对人类健康具有重大意义,所提供的理论机制和筛选的配体药物具有深远的应用前景。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Plasticity of the 340-Loop in Influenza Neuraminidase Offers New Insight for Antiviral Drug Development.
流感神经氨酸酶 340 环的可塑性为抗病毒药物开发提供了新的见解。
  • DOI:
    10.3390/ijms21165655
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    International Journal of Molecular Sciences
  • 影响因子:
    5.6
  • 作者:
    Han Nanyu;Ng Justin Tze Yang;Li Yanpeng;Mu Yuguang;Huang Zunxi
  • 通讯作者:
    Huang Zunxi
Enhancing thermal tolerance of Aspergillus niger PhyA phytase directed by structural comparison and computational simulation.
通过结构比较和计算模拟增强黑曲霉 PhyA 植酸酶的耐热性。
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    BMC Biotechnology
  • 影响因子:
    3.5
  • 作者:
    Han Nanyu;Miao Huabiao;Yu Tingting;Xu Bo;Yang Yunjuan;Wu Qian;Zhang Rui;Huang Zunxi
  • 通讯作者:
    Huang Zunxi
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Enzyme Microb Technol
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Han Nanyu;Ma Yu;Mu Yuelin;Tang Xianghua;Li Junjun;Huang Zunxi
  • 通讯作者:
    Huang Zunxi

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其他文献

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    2021
  • 期刊:
    微生物学通报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    杨金茹;范琴;韩楠玉;黄遵锡;吴倩;许波
  • 通讯作者:
    许波

其他文献

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基于Ser/Thr替换的木聚糖酶XynCDBFV耐热机制及优化策略研究
  • 批准号:
    32160217
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    34 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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