寻找骨质疏松症新易感基因MPP7启动子区域的功能性变异位点

Osteoporosis is a common polygenic disease, characterized by low bone mass, deterioration in bone microarchitecture and increased fracture risk, which is a growing and serious public health problem to China. Our previous studies first identified MPP7 as an osteoporosis susceptibility gene and the low expression level of MPP7 is evidently related to the low bone mineral density (BMD), nonetheless, the underlying mechanism is still unclear. The promoter region plays an important role in controlling the expression level of gene. Therefore, in this project, we are going to detect the relationships between BMD and the common, low frequency and rare variants of the MPP7 gene, via using the re-sequencing strategy in 1000 Chinese subjects with extreme BMD. Subsequently, to elucidate the biological mechanism of identified variants, the predicted function of variants will be validated using the electrophoretic mobility shift assay and the luciferase reporter assay. This project will improve the understanding of the molecular biological mechanism of MPP7 promoter region for human osteoporosis.

骨质疏松症是一种常见的多基因疾病，表现为骨量减少和骨组织微结构退化，显著增加骨折风险，是我国面临的日趋严重的健康问题。申请人前期工作首次发现MPP7是骨质疏松症的易感基因，该基因的低表达水平与低骨密度（BMD）显著关联，但其分子作用机理不清楚。启动子区域在基因表达调控中有关键作用。因此，本项目将应用重测序策略，在1000个具有极端BMD值的中国人群样本中，鉴定MPP7基因启动子区域与骨质疏松症表型关联的常见以及少见和罕见变异位点。对遗传变异位点进行生物学功能预测，然后通过电泳迁移率实验和荧光素酶报告基因实验来探讨变异位点与疾病表型关联的功能机制。本项目将较为清晰的阐明MPP7基因启动子区域功能变异位点影响骨质疏松症的分子生物学机制。

骨质疏松症是一种常见的多基因疾病，表现为骨量减少和骨组织微结构退化，骨折风险显著增加，是我国面临的日趋严重的健康问题。MPP7是近期报道的骨质疏松症新易感基因，该基因的低表达水平与低骨密度（BMD）显著关联，但其分子作用机理不清楚。启动子区域在基因表达调控中有关键作用。本项目在1000个具有极端BMD值的中国人群样本中，鉴定MPP7基因启动子区域与骨质疏松症表型关联的常见以及少见和罕见变异位点，并探讨变异位点与疾病表型关联的生物学功能机制。研究结果显示在校正了年龄、身高、体重、饮茶等重要混杂因素后，MPP7基因启动子区域的单体型与BMD 显著关联（P<0.05）；同时发现抑制MPP7基因的表达会减弱人骨肉瘤细胞的增殖和成骨分化能力。相关研究结果将为进一步全面揭示MPP7基因影响骨质疏松症的致病机理奠定重要基础；为骨质疏松症的早期预防、诊断、靶向药物开发和临床治疗提供新思路和理论依据。

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