计算酶设计中活性位点序列选择全局优化算法研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    20976093
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    朱玉山
  • 依托单位：
    清华大学
  • 学科分类：
    B0806.介科学与智能化工
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

计算酶设计是计算机辅助化学产品设计的重要研究内容，是传统的化工系统工程与现代生物化工相结合的研究范例。本申请探索在数学规划建模的基础上建立计算酶设计问题的混合整数非线性规划模型，通过分析这个模型的特殊数学结构克服模型中非凸带来的优化困难，核心是开发计算酶设计中活性位点序列选择的全局优化算法，从而确定性的找到对应于全局能量最低构象的氨基酸序列。在计算酶设计全局优化算法的基础上，本申请进一步探索酶活性位点序列选择的物理化学规律，研究通过计算设计提高酶活性的可行性方法。本申请预期将研究的计算酶设计的序列选择模型及全局优化算法应用到CPC酰化酶的活性位点设计中，为开发一步酶法制备药物中间体7-ACA打下基础。

结项摘要

本项目基本按照申请书中的计划进行，按时完成了相应的研究内容，取得了很好的研究结果。我们开发的计算酶设计方法将酶活性位点的序列选择分为催化位点设计及结合位点设计两个部分，具体内容及取得的结果包括：（1）开发了催化残基位点选择的匹配算法，这个匹配算法可以按照酶催化反应过渡态的催化约束条件，在一个蛋白骨架上安装一个可以催化这个反应的活性位点。（2）开发了描述蛋白－配体结合的水合配体转子模型，这个模型是在统计了42个蛋白－配体复合物结构的基础上开发的，水合配体转子模型可以大大减少计算酶设计中设计位点处因显示考虑水分子而带来的组合爆炸问题，为克服隐式溶剂模型的困难打下了基础。（3）基于计算酶设计中结合位点序列选择的混合整数线性规划问题的数学特点，建立结合位点序列选择的系统优化模型并开发了以求解线性规划松弛问题、打分函数筛选转子及求解小MILP问题为核心内容的全局优化算法。（4）以AcyII为基础建立了CPC酰化酶的实验表达平台，可以进行蛋白的表达、纯化及活性测定，为进一步的计算设计打下了基础。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（0）
细胞色素P450BM3蛋白质瞬时界面的计算设计研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    计算机与应用化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨继;朱玉山
  • 通讯作者：
    朱玉山
A solvated ligand rotamer approach and its application in computational protein design
溶剂化配体旋转异构体方法及其在计算蛋白质设计中的应用
  • DOI：
    10.1007/s00894-012-1695-6
  • 发表时间：
    2013-03-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR MODELING
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Huang, Xiaoqiang;Yang, Ji;Zhu, Yushan
  • 通讯作者：
    Zhu, Yushan
P450酶特性研究进展与新型杂合酶的构建
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    计算机与应用化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张玲玲;巴丽娜;林章凛;朱玉山
  • 通讯作者：
    朱玉山
A matching algorithm for catalytic residue site selection in computational enzyme design
计算酶设计中催化残基位点选择的匹配算法
  • DOI：
    10.1002/pro.685
  • 发表时间：
    2011-09-01
  • 期刊：
    PROTEIN SCIENCE
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Lei, Yulin;Luo, Wenjia;Zhu, Yushan
  • 通讯作者：
    Zhu, Yushan
A fast protein-ligand docking algorithm based on hydrogen bond matching and surface shape complementarity
基于氢键匹配和表面形状互补的快速蛋白质-配体对接算法
  • DOI：
    10.1007/s00894-009-0598-7
  • 发表时间：
    2010-05
  • 期刊：
    Journal of Molecular Modeling
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Zhu, Yushan;Pei, Jianfeng;Luo, Wenjia
  • 通讯作者：
    Luo, Wenjia

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其他文献

双萜化合物对FOXO3a核转位调控机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    南开大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘金花;朱玉山
  • 通讯作者：
    朱玉山

其他文献

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朱玉山的其他基金

计算机辅助的头孢菌素C酰化酶的从头设计
  • 批准号：
    21476123
  • 批准年份：
    2014
  • 资助金额：
    80.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
基于大系统优化的CPC酰化酶的计算设计及实验验证
  • 批准号：
    21276136
  • 批准年份：
    2012
  • 资助金额：
    80.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
基于大规模混合整数线性规划的计算生物酶设计的研究
  • 批准号：
    20776075
  • 批准年份：
    2007
  • 资助金额：
    30.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
考虑不确定性及可控性的动态系统优化设计方法的研究
  • 批准号：
    20506013
  • 批准年份：
    2005
  • 资助金额：
    22.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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相似海外基金

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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