等位基因特异性DNA甲基化(ASM)参与同卵双生子单发精神分裂症发病机制的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81671333
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1005.精神分裂症及精神病性障碍
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2016
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Schizophrenia (SZ) is a complex heritable psychiatric disorder caused by gene-environment interactions. DNA methylation is an important epigenetic mechanism mediating the gene-environment interactions. As our previous studies found abnormal imprinting characterized by allelic transmission disequilibrium from parents to offspring and unequal allele-specific expression (ASE) of the GABA(A) receptor beta (2) subunit gene GABRB2 in SZ, the relationships between the disease-associated ASE and the allele-specific DNA methylation (ASM) in etiological development of SZ need to be examined...Based on the phenomena that the monozygotic twin pairs display identical genetic background but discordance for diagnostic phenotype (one for schizophrenia, another for health), the current proposal hypothesizes that ASM-regulated ASE mediates the involvement of gene-environment interactions in the etiologic developments of SZ. Employed with blood DNA and RNA from monozygotic twin pairs discordant for schizophrenia, and concordant for schizophrenia or for health, the proposal will perform genome-wide assays of DNA genetic variation, DNA methylation and RNA expression to systematically screen the SZ-related methylome and transcriptome profiles, and to identify the functional ASM and/or ASE loci displaying monoallelic methylation regulated monoallelic expression in the etiologic developments of SZ. The cellular and molecular mechanism of the functional ASM/ASE loci will be further analyzed in an epigenetic methionine-induced animal model of SZ and tissue-cultural cell line expressing recombinant protein, mini-gene or reporter gene containing functional ASM/ASE loci. Also the roles of ASM in regulation of ASE loci will be evaluated in large case-control cohorts.. .The current proposal will reveal the epigenetic mechanism of ASM-regulated ASE mediates the involvement of gene-environment interactions in the pathophysiology of SZ, and provide new evidences to identify novel biomarkers for in vivo monitoring the etiologic developments of SZ.
精神分裂症(SZ)是遗传与环境因素相互作用所致的复杂性遗传病。DNA甲基化是介导遗传与环境互作的重要表观遗传调控机制。我们前期发现等位基因特异性表达(ASE)介导的异常印记与SZ相关,但等位基因特异性DNA甲基化(ASM)是否参与调控尚不清楚。针对SZ单发病同卵双生子对基因型相同而表型变异的现象,本项目提出ASM调控ASE介导了遗传与环境互作参与SZ发生发展的假说,并以SZ单发病和双发病同卵双生子、健康同卵双生子为研究对象,开展基因组、甲基化组和转录组检测并整合关联分析,系统绘制与SZ相关的DNA甲基化和RNA表达差异图谱,发现表型变异相关的单等位基因甲基化调控单等位基因表达的ASM/ASE基因座,阐明其调控机制在SZ发生发展中的规律。通过细胞、动物模型和SZ散发大样本,验证功能性基因座的调控机制及其对SZ表型变异影响的普遍性规律,为探索监测SZ发生发展的新型在体生物标记提供新的科学证据。

结项摘要

同卵双生子中的非孟德尔特征表型变异很可能是由于遗传效应的环境修饰因素造成的,而这些因素尚未阐明。在这里,我们通过对精神疾病单发病的同卵双胞胎的外周血DNA进行甲基组和基因组分析,研究等位基因特异性DNA甲基化(ASM)如何介导表型变异。我们发现大量不平衡的ASM位点表现出与表型-变异相关的变换。这些ASM通过影响转录因子、DNA甲基化和其他表观遗传标记物之间的相互作用,进而导致基因表达失调,最终增加了精神疾病易感性。同时,我们通过以其中最为显著的ASM位点rs2602749作为ASM变换导致基因失调作为例子。我们找到了与rs2602749高度连锁的SNP rs4854158是功能性位点。在精神分裂症病人中,ASM的变换介导了EIPR1的下调表达。高甲基化增强了PRC2和SPI1结合到rs4854158的结合能力。破坏rs4854158结合motif后可增加显著增加EIPR1的表达,显著增加囊泡的运输能力,促进突触的生长和神经的分化。全敲除EIPR1后会引起小鼠出生后致死,而杂合缺失会诱导小鼠产生对日夜节律光反应的行为学异常表型。本项目提供了一个筛选疾病相关风险基因座的新策略,并有助于理解和研究遗传学和表观遗传学因素相互作用介导精神疾病易感性的调控机制。.. 项目发表论文7篇(SCI论文6篇,中文论文1篇),另外2篇在审稿中;培养研究生7名(4名博士生,3名硕士生)。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
精神分裂症相关单核苷酸多态性调控microRNA功能研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    遗传
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    梁文权;侯豫;赵存友
  • 通讯作者:
    赵存友
LncRNA-AC006129.1 reactivates a SOCS3-mediated anti-inflammatory response through DNA methylation-mediated CIC downregulation in schizophrenia
LncRNA-AC006129.1 通过 DNA 甲基化介导的 CIC 下调重新激活精神分裂症中 SOCS3 介导的抗炎反应
  • DOI:
    10.1038/s41380-020-0662-3
  • 发表时间:
    2020-02-03
  • 期刊:
    MOLECULAR PSYCHIATRY
  • 影响因子:
    11
  • 作者:
    Ni, Chaoying;Jiang, Wei;Zhao, Cunyou
  • 通讯作者:
    Zhao, Cunyou
Genetic and epigenetic regulation on the transcription of GABRB2: Genotype-dependent hydroxymethylation and methylation alterations in schizophrenia
GABRB2 转录的遗传和表观遗传调控:精神分裂症中基因型依赖性羟甲基化和甲基化改变
  • DOI:
    10.1016/j.jpsychires.2016.12.019
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Journal of Psychiatric Research
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Zong Lu;Zhou Lin;Hou Yu;Zhang Lulu;Jiang Wei;Zhang Wenwei;Wang Lijuan;Luo Xia;Wang Shiqing;Deng Cong;Peng Zhizhen;Li Shufen;Hu Jiming;Zhao Hu;Zhao Cunyou
  • 通讯作者:
    Zhao Cunyou
Epigenetic age acceleration was delayed in schizophrenia
精神分裂症的表观遗传年龄加速被延迟
  • DOI:
    10.1093/schbul/sbaa164
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    Schizophrenia Bulletin
  • 影响因子:
    6.6
  • 作者:
    Xiaohui Wu;Junping Ye;Zhongju Wang;Cunyou Zhao
  • 通讯作者:
    Cunyou Zhao
Hypomethylation of LINE-1 elements in schizophrenia and bipolar disorder
精神分裂症和双相情感障碍中 LINE-1 元件的低甲基化
  • DOI:
    10.1016/j.jpsychires.2018.10.009
  • 发表时间:
    2018-12-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF PSYCHIATRIC RESEARCH
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Li, Shufen;Yang, Qiong;Zhao, Cunyou
  • 通讯作者:
    Zhao, Cunyou

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其他文献

GABRB2基因启动子区单核苷酸多态性与精神分裂症的关联
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    南方医科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    周林;宗璐;张璐璐;邓聪;赵存友
  • 通讯作者:
    赵存友
精神分裂症易感基因dna甲基化修饰的研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    分子影像学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王诗晴;周林;赵存友
  • 通讯作者:
    赵存友
同源不同辐射抗拒NPC细胞间总甲基化水平及基因甲基化表达差异的探讨
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    中国病理生理杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    罗海丹;王冬辉;林伟达;苏箔金;赵存友;杨惠玲
  • 通讯作者:
    杨惠玲

其他文献

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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