衰老小鼠心肌中过表达的促凋亡蛋白Omi/HtrA2通过线粒体自噬致老年心力储备降低的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81700270
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    刘丹
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

The decreasing of cardiac reserve reduced the life quality of the elderly with aging. It is reported that cardiomyocyte apoptosis are responsible for lower cardiac reserve in aging heart. Our previous study found that the overexpression of a mitochondrial pro-apoptosis protein Omi/HtrA2 was participated in cardiac reserve in aging heart. However, its mechanism is unclear. In this study, we will observe the cardiac reserve, apoptosis, mitophagy after injection UCF – 101(specific Omi/HtrA2 inhibitor), mitophagy activator /inhibitors in heart, and plasmid transfection /RNA interference technology in H9c2, to prove that overexpression of a pro-apoptosis protein Omi/HtrA2 decrease cardiac reserve through PINK1-parkin-Mfn2 pathway and/or Drp1 parkin-independent pathway mitophagy, and HSF1 is the main cause of overexpression of Omi/HtrA2 in aging heart. It will provide the evidence for Omi/HtrA2 to become a potential target to improve the cardiac reserve in aging heart.
随年龄增加而出现的心力储备降低严重影响老年人的生活质量，研究认为心肌细胞凋亡的增加是致老年心力储备降低的重要原因。我们原创性的研究发现，衰老心肌中线粒体促凋亡蛋白Omi/HtrA2的过表达参与了老年心力储备降低，但机制不清。本研究拟通过心脏注射Omi/HtrA2的特异性抑制剂UCF-101及线粒体激活剂/抑制剂、质粒过表达/RNA干扰等技术，观察自噬水平、心肌细胞凋亡和心力储备的改变，证实衰老心肌中Omi/HtrA2的过表达通过PINK1-parkin-Mfn2途径和/或Drp1非依赖Parkin途径下调线粒体自噬，降低心力储备，其中转录因子HSF1是促进衰老心肌Omi/HtrA2表达的主要原因。本研究将为把Omi/HtrA2作为一个潜在的改善老年心脏心力储备的靶点提供了实验依据。

结项摘要

随年龄增加而出现的心力储备降低严重影响老年人的生活质量，研究发现心肌凋亡是致老年心力储备降低的重要原因。我们研究发现，衰老心肌中线粒体促凋亡蛋白Omi/HtrA2的过表达参与了老年心力储备降低，但机制仍不十分清楚。本研究选取4月龄（青年组），12月龄（中年组），18月龄（老年前期组），24月龄（老年组）四组年龄的小鼠模拟衰老过程，结果发现老年心肌氧化应激增强，抗氧化能力下降，主动脉内皮受损。线粒体促凋亡蛋白Omi/HtrA2在老年心肌中mRNA和蛋白表达水平增加，我们前期研究发现p53可以作为Omi/HtrA2的转录因子，我们采用质粒过表达、荧光素酶报告基因等方法证实p53激活Omi/HtrA2的转录致其表达增加，同时检测发现心脏特异性过表达Omi/HtrA2小鼠的心肌中p21，p53，p16表达增加，加入Omi/HtrA2特异性抑制剂UCF101后可改善，提示过表达Omi/HtrA2促进衰老，明确了Omi/HtrA2与衰老之间的关系。此外，课题组发现老年心肌线粒体损伤，采用H2O2 刺激H9c2细胞构建线粒体损伤的模型后，心肌细胞中HSF1的表达升高，提示线粒体的损伤促进HSF1的表达。采用质粒过表达/RNA干扰、超声等技术观察心肌凋亡及心力储备的改变，发现老年心肌中过表达的HSF1通过激活Omi/HtrA2的转录活性促进Omi/HtrA2的表达，加重线粒体途径的细胞凋亡，参与老年心力储备降低。.我们的研究发现老年小鼠线粒体自噬降低，采用线粒体自噬激活剂CCCP上调线粒体自噬后细胞凋亡降低，提示老年心肌通过抑制线粒体自噬促进心肌凋亡。进一步检测线粒体自噬通路蛋白发现Drp1下调，质粒过表达逆转Drp1后线粒体自噬上调，凋亡减轻，提示老年Drp1通路的线粒体自噬是促进心肌凋亡的机制。进一步通过腹腔注射Omi/HtrA2的特异性抑制剂UCF-101、线粒体激活剂、质粒过表达等技术，发现Omi/HtrA2通过下调Drp1通路的线粒体自噬促进心肌凋亡。本研究结果提示衰老与Omi/HtrA2互相促进，过表达Omi/HtrA2通过下调线粒体自噬加重心肌细胞凋亡参与老年心力储备降低。本研究完善了Omi/HtrA2促心肌凋亡致老年心力储备降低的机制，为把Omi/HtrA2作为一个潜在的改善老年心脏心力储备的靶点提供了实验依据。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Heat shock factor 1-mediated transcription activation of Omi/HtrA2 induces myocardial mitochondrial apoptosis in the aging heart
热休克因子1介导的Omi/HtrA2转录激活诱导衰老心脏中的心肌线粒体凋亡
  • DOI：
    10.18632/aging.102361
  • 发表时间：
    2019-10-31
  • 期刊：
    AGING-US
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Liu, Dan;Wu, Linguo;Ma, Xinliang
  • 通讯作者：
    Ma, Xinliang
p53 mediated transcription of Omi/HtrA2 in aging myocardium
p53 介导的 Omi/HtrA2 在衰老心肌中的转录
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2019.09.062
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wu Linguo;Liu Dan;Wu Ye;Wei Xin;Wang Zhaojia;Wang Wen;Zhang Suli;Yang Hong;Yi Ming;Liu Huirong
  • 通讯作者：
    Liu Huirong
衰老心肌中热休克因子1的表达与线粒体损伤的关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    首都医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴林果;刘丹;武烨;马新亮;刘慧荣
  • 通讯作者：
    刘慧荣

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    10.5846/stxb202011132940
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    2022
  • 期刊：
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  • 作者：
    宋小艳;王长庭;胡雷;刘丹;陈科宇;唐国
  • 通讯作者：
    唐国
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国药物化学杂志
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  • 作者：
    张健;石运涛;佟童;刘丹;赵临襄
  • 通讯作者：
    赵临襄

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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