肠源性ADORA2B受体通过五羟色胺通路调控非酒精性脂肪肝炎的作用及其机制研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81903684
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:21.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H3507.代谢性疾病药物药理
- 结题年份:2022
- 批准年份:2019
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2020-01-01 至2022-12-31
- 项目参与者:--
- 关键词:
项目摘要
Recent studies have found that targeting "gut-liver axis" is expected to become a new strategy for nonalcoholic steatohepatitis (NASH). And our previous studies have confirmed that gut-derived serotonin controls the progression of NASH through hepatic HTR2A signals. Further investigation revealed that the mRNA expression of Adora2b in Enterochromaffin cells was up-regulated with the progression of NASH, and was positively correlated with the gene related with gut-derived 5-HT-liver HTR2A axis of NASH. Therefore, this study is proposed to explore the molecular mechanism of intestinal ADORA2B receptor regulating the progression of NASH based on gut-derived serotonin-liver HTR2A axis. This subject is intended to use conditional knockout mice (Adora2bgut-/-) , gene overexpression and silencing, and other techniques to explore: ①Intestinal ADORA2B receptor regulates the synthesis and secretion of serotonin in enterochromaffin cells of NASH; ②Intestine-specific ADORA2B disruption ameliorates NASH through inhibiting gut-derived serotonin-liver HTR2A signals. ③ADORA2B receptor regulates serotonin production through CREB and ERK1/2 pathway in enterochromaffin cells of NASH. This project aims to find new idea and drug target for the treatment of NASH.
近期研究发现靶向“肠肝轴”治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)有望成为肝病外治的新策略。并且我们前期研究证实肠源性5-HT可通过肝HTR2A通路调控NASH的进展。进一步探究发现肠嗜铬细胞中Adora2b基因表达随着NASH的进展而上调,且与肠源性5-HT-肝HTR2A轴相关基因呈正相关。基于此,本项目旨在探究肠源性ADORA2B受体通过肠源性5-HT-肝HTR2A轴调控NASH的作用及其分子机制。本课题拟应用条件性敲除小鼠(Adora2bgut-/-)、基因过表达和沉默等技术探究:①肠源性ADORA2B受体调控NASH中肠嗜铬细胞产生5-HT;②特异性阻断肠源性ADORA2B受体可通过抑制肠源性5-HT-肝HTR2A轴改善NASH;③ADORA2B受体通过激活肠嗜铬细胞中CREB和ERK1/2通路促进5-HT的产生,进而调控NASH。本项目可为NASH的治疗寻找新的思路和药物靶点。
结项摘要
近年来非酒精性脂肪肝炎(NASH)的发病率呈逐年递增趋势,然而目前NASH的发病机制仍不清楚,致使临床上缺乏特异性的治疗药物。近期研究发现靶向性“肠肝轴”治疗NASH有望成为肝病外治的新策略。并且我们前期研究证实肠源性5-HT可通过肝HTR2A/PPARγ2通路调控NASH的进展。进一步探究发现肠嗜铬细胞中Adora2b基因表达随着NASH的进展而上调,且与肠源性5-HT—肝HTR2A轴相关基因呈正相关。由此提出科学假说:肠源性ADORA2B受体通过肠嗜铬细胞中CREB和ERK1/2通路调节5-HT的合成和分泌,进而通过肝HTR2A/PPARγ2通路调控NASH的进展。本课题应用条件性敲除小鼠(Adora2bgut-/-)、基因过表达和沉默、免疫荧光等技术探究:① 肠源性ADORA2B受体调控NASH中肠嗜铬细胞合成和分泌5-HT;② 特异性阻断肠源性ADORA2B受体可通过抑制肠源性5-HT-肝HTR2A/PPARγ2通路对NASH有改善作用;③ ADORA2B受体分别通过激活肠嗜铬细胞中CREB和ERK1/2通路促进5-HT的合成和分泌,进而调控NASH。综上所述,我们阐明了肠源性 ADORA2B受体通过肠嗜铬细胞中 CREB 和 ERK1/2 通路调节 5-HT 的合成和释放,且由肠源性 5-HT-肝 HTR2A 轴介导调控 NASH的发生发展。因而,本研究为NASH 的新机制探究提供了一种新的思路和NASH 的治疗药物开发提供理论依据,同时也为靶向性“肠肝轴”治疗 NASH提供了新的一种研究策略。
项目成果
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