生态农药的分子设计与作用机制

In view of serious lack of agricultural agents in controlling vegetable virus, this project will focus on the key scientific issues related to how to discover and design the efficient ecological agents to control vegetable viruses, and will explore the important proteins, nucleic acids and biological networks involved in the interaction of active compounds, the viruses and the hosts in the process of the pathogen pathogenicity and the host immune response, with the combination of chemical and biological research strategies. The strategies of “inhibition of viral replication” as well as “antiviral activity induced by plant host” will be combined to tackle this challenge, which include study on molecular design and action mechanism of natural immune activator, design and efficient synthesis of natural active agricultural materials, target analysis of natural products against plant virus and molecular design based on target structure. In general, the project will carry out basic research on chemical biology on antiviral agents targeting the molecular mechanism of viral infection and immune activation to prevention and control of major vegetable virus diseases caused by tomato mottle mosaic virus (ToMV), cucumber mosaic virus (CMV), potato virus Y (PVY) and pepper mild mottle virus (PMMoV). Through the proposed research work, 3 original lead structures, 1 potential high active compounds, the mechanism of action of two drug candidates, 2 molecular targets, and 1 new pesticide registration are expected to be achieved. Also more than 10 new patent applications, 5 patented intellectual properties, and more than 30 papers published in main SCI academic journals are expected to be obtained.

针对我国缺乏蔬菜病毒病防控药剂的现状，围绕构建生态农药高效先导分子设计与发现新的分子靶标等关键科学问题，采用化学与生物学相结合的研究策略，科学认识病原致病与寄主抗病这两个过程中病毒与寄主及活性分子相互作用的关键致病蛋白、免疫激活效应蛋白和核酸之间的生物网络，从番茄花叶病毒病(ToMV)、黄瓜花叶病毒(CMV)和马铃薯Y病毒(PVY)等重大蔬菜病毒侵染传播和免疫激活的分子机制出发，开展化学生物学基础研究，进行天然源免疫激活剂分子设计与作用机制研究、天然源农用活性物质的衍生设计与高效合成、天然产物靶点分析与基于靶点结构的药物分子设计，构建基于环境生态安全的分子设计体系。预期发现3个原创性农药先导化合物，1个具有潜在应用前景的高活性化合物, 发现2个分子靶标和2个候选药物的作用机制，获得1个新农药的登记；申请发明专利10项以上，获得5项国家发明专利授权，发表30篇以上本学科国际知名SCI论文。

本项目经过 5 年的研究，针对我国缺乏蔬菜病毒病防控药剂的现状，围绕构建生态农药先导分子设计与发现分子靶标等科学问题，以番茄褪绿病毒 (ToCV)、黄瓜花叶病毒 （CMV）和马铃薯 Y 病毒（PVY）等重大蔬菜病毒病害为研究对象，进行天然源免疫激活剂分子设计与作用机制研究、天然源农用活性物质的衍生设计与高效合成、天然产物靶点分析与基于靶点结构的药物分子设计。以二硫缩醛为抗病毒活性骨架结构，引入生物活性的磺酰胺、香豆素和吲哚，设计合成了设计合成了356个新化合物。开发了以二硫缩醛为新骨架的新型植物免疫诱抗剂，开展了高效先导化合物和候选药物活性筛选，获得抗植物病毒高活性先导化合物4个，阐明了活性化合物抗植物病毒免疫诱抗作用机制。采用非标记定量蛋白质组学技术筛选到了一个香草硫缩病醚免疫诱导辣椒抗黄瓜花叶病毒的关键抗病蛋白——广谱胁迫蛋白（Universal Stress Protein A，UspA），设计合成香草硫缩病醚光亲和探针，采用光交联探针、MST以及WB技术对香草硫缩病醚抗CMV的UspA靶标蛋白进行验证，利用转基因技术和RNAi技术对蛋白的抗病性进行了确认，采用CO-IP、酵母双杂、BiFC等技术对其互作蛋白进行研究，并阐明UspA调控防御CMV病毒的侵染的调控机制。完成了创新药物香草硫缩病醚、氟苄硫缩诱醚产业化开发与新农药登记试验，已上报农业农村部进行农药登记审批。在植物病毒TMV基因组中，鉴定出干扰RNA 合成、抑制TMV增殖的G-四链体可形成序列，筛选到抗病毒的G-四链体配体；结合生物物理实验和增强采样的分子动力学模拟，解析了卟啉化合物诱导RNA G-四链体结构解开的机制。发展了40种高效合成技术，发明了由醛或酮对氮杂芳环碳氢键进行直接烷基化的新方法，提供了天然源活性物质的后期官能团化新策略；开展了18类天然源活性物质的结构衍生，进行了抗病毒活性及机制研究。. 发现了12个高活性化合物，创制 5个具有应用前景的抗病毒候选品种；发现 2个抗病毒药剂的新作用机制。在本学科国际知名期刊J. Am.Soc Chem.、Sci. Adv.、J. Agric. Food Chem等期刊发表学术论文131篇；申请中国发明专利47项，欧洲发明专利2项；授权中国发明专利35项。获国家科技进步二等奖1项,专利授权使用费1500万元。培养博士生15 名、硕士生33名。

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