去泛素化酶UCH-L1在恶性胶质瘤侵袭中的作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81101913
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    张丽
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H1803.肿瘤细胞命运
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

恶性胶质瘤(GBM)由于高侵袭性和治疗抵抗预后极差，目前的治疗仍未取得突破。我们发现去泛素化酶UCH-L1在人脑胶质瘤标本中异常高表达，初步实验显示和GBM的侵袭力有关，但是具体作用和机理不明。本项目拟在培养的胶质瘤细胞株中沉默UCH-L1，通过划痕实验、transwell及Matrigel三维立体培养分析UCH-L1对胶质瘤侵袭生长的影响，进一步通过体外诱导细胞失巢凋亡的发生和裸鼠颅内原位移植实验，采用免疫印迹、免疫组化及其它分子生物学和药理学等方法，探讨UCH-L1影响胶质瘤侵袭性的分子机制，研究UCH-L1能否激活EGF/PI3K/AKT信号传导通路从而调控与肿瘤侵袭密切相关的BIM靶基因；并确定抑制UCH-L1的表达是否能提高GBM对化疗的敏感性。通过这些研究，我们期望深入了解UCH-L1在GBM发展中的作用，探讨UCH-L1作为胶质瘤预后标志和潜在治疗靶点的可能性。

结项摘要

恶性胶质瘤高度侵润性生长，与脑组织无明显分界无法全切，而放射治疗也很难确定完全的靶区，化疗极易出现耐药性，导致病人最终的不可治和死亡。因此急需弄清楚病人患上该肿瘤后体内失控的信号通路情况，以找出病因从而制定有效的治疗方案。我们在前期发现已经发现去泛素化酶UCH-L1 在人脑胶质瘤标本中高表达。越来越多的证据表明去泛素酶UCH-L1在恶性细胞中调控各种生理功能。恶性胶质瘤在发生发展处在低氧的环境中。本项目以培养的胶质瘤细胞株、裸鼠颅内移植瘤模型作为研究对象，采用免疫印迹、RNA 干扰、免疫组化及其它分子生物学和药理学方法阐明UCH-L1 在缺氧环境下恶性胶质瘤侵袭中的重要作用。我们的结果显示在缺氧环境下沉默UCH-L1后胶质瘤细胞U251和T98G的迁移能力、侵袭能力明显下降，提示UCH-L1能促进恶性胶质瘤细胞的侵袭和迁移；在缺氧环境下沉默UCH-L1后恶性胶质瘤细胞U251和T98G的存活和增殖能力明显减弱，提示UCH-L1有助于恶性胶质瘤细胞缺氧环境下的增殖和存活；在缺氧环境下沉默UCH-L1表达后恶性胶质瘤细胞U251和T98G的乳酸生成量和葡萄糖消耗量明显增多，提示UCH-L1能促进恶性胶质瘤细胞的糖酵解能力；在缺氧环境下沉默UCH-L1后恶性胶质瘤细胞HIF-1α蛋白水平明显降低，给予蛋白酶体抑制剂MG132后HIF-1α部分恢复，提示UCH-L1可能通过泛素蛋白酶体途经调控HIF-1α蛋白的表达；在缺氧环境下沉默UCH-L1后，加入CHX (Cycloheximide）处理不同时间后，恶性胶质瘤细胞HIF-1α蛋白的表达随着时间推移迅速减弱，提示UCH-L1能增强HIF-1α蛋白的稳定性。我们得出的结论是UCH-L1通过阻止HIF-1α经泛素蛋白酶体途经降解，提高糖酵解调控能力，进而促进缺氧环境下恶性胶质瘤细胞的侵袭、迁移。这为探讨UCH-L1 作为胶质瘤预后标志和潜在治疗靶点的可能性提供理论依据。.

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibition of elongation factor-2 kinase augments the antitumor activity of Temozolomide against glioma.
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  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0081345
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Liu XY;Zhang L;Wu J;Zhou L;Ren YJ;Yang WQ;Ming ZJ;Chen B;Wang J;Zhang Y;Yang JM
  • 通讯作者：
    Yang JM
The NFkappaB inhibitor, SN50, induces differentiation of glioma stem cells and suppresses their oncogenic phenotype.
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Cancer Biology and Therapy
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Huang, Siu-Yuan;Yang, Weiwei;Berg, Arthur;Webb, Becky S;Connor, James;Liu, Chang-Gong;Lu, Zhimin;El-Deiry, Wafik S;Yang, Jin-Ming
  • 通讯作者：
    Yang, Jin-Ming
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  • DOI：
    10.1016/j.bcp.2013.06.032
  • 发表时间：
    2013-09
  • 期刊：
    Biochemical Pharmacology
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Zhang L, Ren X, Cheng Y, Huber-Keener K, Liu X
  • 通讯作者：
    Zhang L, Ren X, Cheng Y, Huber-Keener K, Liu X
Roles of eEF-2 kinase in cancer
eEF-2 激酶在癌症中的作用
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2012.16.020
  • 发表时间：
    2012-08-20
  • 期刊：
    CHINESE MEDICAL JOURNAL
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Liu Xiao-yuan;Zhang Li;Yang Jin-ming
  • 通讯作者：
    Yang Jin-ming

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  • 期刊：
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  • 作者：
    张丽;杨文彬;张凯;谢长琼;何方方;范敬辉;吴菊英
  • 通讯作者：
    吴菊英

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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