ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴对压力超负荷诱导心肌细胞自噬的作用及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81300082
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    林利
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Autophagy is a compensatory response for cardiac injury as well as a form of programmed cell death. Recent evidence from our laboratory revealed that cardiac autophagy was significantly increased in pressure overload-induced cardiac remodeling, which indicated that cardiac autophagy may play an important role in the mechanism of cardiac remodeling. The ACE-AngⅡ-AT1 axis is an important player in cardiomyocyte autophagy and cardiac remodeling.However,the role of ACE2-Ang(1-7)-Mas axis played in cardiomyocyte autophagy is still not known.We hypothesize that ACE2-Ang(1-7)-Mas axis will inhibit pressure overload-induced excessive autophagy. This study is designed to construct pressure overload model in vivo and in vitro,and we will examine the role of the ACE-AngⅡ-AT1 axis and ACE2-Ang(1-7)-Mas axis in the influence cardiomyocyte autophagy. In parallel, the probable signal pathways involved in it, including MAPK and Akt will be investigated by using drugs and genetic intervention. The results will provide experimental evidences for the effect of ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis on the treatment of pressure overload-induced heart failure. This study will also shed some lights towards the therapeutic promises of autophagy regulators in pressure overload-induced heart failure.
自噬是心肌对损伤的代偿性反应，也是细胞程序性死亡方式之一。我们前期研究显示：在压力超负荷引起心肌重构中，心肌细胞自噬显著增多，提示过度的自噬可能是心肌重构的重要原因。血管紧张素(Ang)系统中，AngⅡ通过AT1受体参与心肌细胞自噬和心肌重构，而ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴对心肌重构有保护作用，但其是否调控心肌细胞自噬尚不清楚。我们推测ACE2-Ang(1-7)-Mas轴负向调控心肌细胞自噬。本课题将采用体外机械牵张和在体主动脉缩窄方法制作小鼠心肌细胞和心脏压力超负荷模型，通过药理和基因等干预手段，研究ACE-AngⅡ-AT1轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas轴在心肌细胞自噬中的关系及其对心肌重构和心功能的影响，并探讨MAP激酶,AKT激酶信号通路蛋白的作用，从而阐明压力超负荷诱导心肌细胞自噬发生发展的分子机制，完善对心肌重构和心力衰竭机制的认识，为寻找新的干预靶点提供参考。

结项摘要

自噬是心肌对损伤的代偿性反应，也是细胞程序性死亡方式之一。过度的自噬参与了压力超负荷诱导的心肌重构及心力衰竭。我们的研究显示：在压力超负荷引起心肌重构中，心肌细胞自噬显著增多， AT1受体参与了心肌细胞自噬和心肌重构。ACE2-Ang-(1-7)-Mas受体轴是RAS的一个新分支，它与AT1受体的多种生物学作用相拮抗。然而，ACE2-Ang-(1-7)-Mas是否调控心肌细胞自噬尚不清楚。我们从在体、离体两方面证实压力超负荷显著引起心肌细胞自噬蛋白LC3b-II增多。此外，压力超负荷引起MDA增多、SOD减少，说明压力超负荷诱导氧化应激。Ang-(1-7)显著抑制心肌细胞自噬、氧化应激、减轻心肌重塑。给予Mas受体阻断剂A779逆转了Ang-(1-7)的保护作用如减少心肌细胞自噬、氧化应激和减轻心肌重塑。以上结果说明：Ang-(1-7)通过Mas受体抑制压力超负荷诱导的心肌细胞自噬和心肌重塑。Ang-(1-7)有望成为一个抑制压力超负荷诱导的心肌细胞自噬和心肌重塑的的新药物。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
Mas receptor mediates cardioprotection of angiotensin-(1-7) against Angiotensin II-induced cardiomyocyte autophagy and cardiac remodelling through inhibition of oxidative stress.
Mas 受体通过抑制氧化应激介导血管紧张素-(1-7) 的心脏保护作用，对抗血管紧张素 II 诱导的心肌细胞自噬和心脏重塑。
  • DOI：
    10.1111/jcmm.12687
  • 发表时间：
    2016-01
  • 期刊：
    Journal of cellular and molecular medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Lin L;Liu X;Xu J;Weng L;Ren J;Ge J;Zou Y
  • 通讯作者：
    Zou Y
miRNA-130b is required for the ERK/FOXM1 pathway activation-mediated protective effects of isosorbide dinitrate against mesenchymal stem cell senescence induced by high glucose.
硝酸异山梨酯对高糖诱导的间充质干细胞衰老的 ERK/FOXM1 通路激活介导的保护作用需要 miRNA-130b
  • DOI：
    10.3892/ijmm.2014.1985
  • 发表时间：
    2015-01
  • 期刊：
    International journal of molecular medicine
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Xu J;Huang Z;Lin L;Fu M;Song Y;Shen Y;Ren D;Gao Y;Su Y;Zou Y;Chen Y;Zhang D;Hu W;Qian J;Ge J
  • 通讯作者：
    Ge J
Mechanical stress triggers cardiomyocyte autophagy through angiotensin II type 1 receptor-mediated p38MAP kinase independently of angiotensin II.
机械应激通过血管紧张素 II 1 型受体介导的 p38MAP 激酶独立于血管紧张素 II 触发心肌细胞自噬。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0089629
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Lin L;Tang C;Xu J;Ye Y;Weng L;Wei W;Ge J;Liu X;Zou Y
  • 通讯作者：
    Zou Y
High-density lipoprotein inhibits mechanical stress-induced cardiomyocyte autophagy and cardiac hypertrophy through angiotensin II type 1 receptor-mediated PI3K/Akt pathway.
高密度脂蛋白通过血管紧张素 II 1 型受体介导的 PI3K/Akt 通路抑制机械应激诱导的心肌细胞自噬和心脏肥大。
  • DOI：
    10.1111/jcmm.12567
  • 发表时间：
    2015-08
  • 期刊：
    Journal of cellular and molecular medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Lin L;Liu X;Xu J;Weng L;Ren J;Ge J;Zou Y
  • 通讯作者：
    Zou Y

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其他文献

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    陈万东;林利;俞存根;夏陆军
  • 通讯作者：
    夏陆军

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外泌体介导环状RNA调控miR-378促进心肌细胞自噬的作用和机制
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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