长链非编码RNA（lncRNAs）调控KSHV诱导内皮细胞迁移侵袭与血管生成及其分子机制研究

Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) infection frequently leads to occurrence of AIDS-Kaposi’s sarcoma (AIDS-KS) in AIDS patients. With significant mortality and morbidity, AIDS-KS is characterized by excessive deregulation of angiogenesis and extreme invasiveness. The regulatory potential of long non-coding RNAs (lncRNAs) in viral life cycle and pathogenesis have been widely discussed; however, the roles of cellular lncRNAs in the development of KS remain unclear. We have recently discovered the lncRNAs differential expression profile of KSHV-infected endothelial cells by lncRNA microarray, and found that several lncRNAs may participate in KSHV-induced migration, invasion and angiogenesis by interaction with proteins or regulation of microRNAs. Thus, our expectations are to identify specific lncRNAs that are involved in KSHV-induced cell migration, invasion and angiogenesis, and to explore their molecular mechanisms in the terms of protein interaction and competitive endogenous RNA respectively. This project will shed light on the mechanisms of KSHV tumorigenesis and reach a basis for studying potential targets of AIDS-KS clinical therapy.

卡波氏肉瘤病毒（KSHV）感染常导致艾滋患者并发艾滋相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）。AIDS-KS具有异常的血管生成和高度的侵袭转移特征，往往预后差、死亡率高。尽管长链非编码RNA（lncRNAs）能够参与病毒的生命活动与致病过程，然而有关宿主编码的lncRNAs在KSHV诱导KS发生中的作用目前并不清楚。我们最近通过lncRNA芯片检测获得了KSHV感染内皮细胞的lncRNAs差异表达谱；预实验结果发现，部分lncRNAs可能通过与蛋白结合或调控微小RNA的方式参与KSHV诱导内皮细胞迁移侵袭与血管生成。因此，本项目拟（1）鉴定参与调控KSHV诱导内皮细胞迁移侵袭与血管生成的lncRNAs；（2）分别从蛋白互作和竞争性内源性RNA层面阐述上述lncRNAs调控KSHV诱导细胞迁移侵袭与血管生成的分子机制。本研究致力于阐明KSHV的致瘤机制，为探索治疗AIDS-KS的分子靶点奠定基础。

卡波氏肉瘤病毒（KSHV）感染常导致艾滋患者并发艾滋相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）。AIDS-KS具有异常的血管生成和高度的侵袭转移特征，往往预后差、死亡率高。尽管长链非编码RNA（lncRNAs）能够参与病毒的生命活动与致病过程，然而有关宿主编码的lncRNAs在KSHV诱导KS发生中的作用目前并不清楚。本研究的目的是鉴定参与诱导血管生成和细胞侵袭的KSHV所调控的宿主lncRNAs，并阐明其作用机制。本研究鉴定了多个参与调控KSHV诱导内皮细胞迁移侵袭和血管生成的重要lncRNAs，并证实KSHV vIRF1通过上调竞争性结合miR-218-5p的lncRNA-OIP5-AS1，增强DNMT1介导的pre-miR-218-1启动子高甲基化，参与vIRF1诱导内皮细胞迁移侵袭。本项目还拓展性阐明了KSHV编码的致瘤蛋白在KSHV相关恶性肿瘤致病中的作用机制，包括：1、vIRF1通过调控circARFGEF1/miR-125a-3p/GLRX3网络促进内皮细胞侵袭和血管生成；2、参与调控vFLIP抑制病毒再激活的竞争性内源RNA（ceRNA）互作网络；3、vIL-6通过上调STAT3乙酰化促进DNMT1与CAV1启动子结合，抑制CAV1蛋白表达并诱导内皮细胞迁移侵袭和血管生成；4、vIRF1通过挟持转录因子Lef1和CD82促进CDCP1表达，从而诱导细胞迁移和血管生成；5、vIRF1通过上调SPAG9活化的JNK/VEGFA信号诱导内皮细胞迁移和血管生成；6、vFLIP通过抑制SAP18/HDAC1复合物形成诱导内皮细胞迁移侵袭和血管生成；7、vIRF1通过下调RNA结合蛋白hnRNP Q1增强有氧糖酵解。. 本项目不仅展示了lncRNAs在KSHV相关恶性肿瘤致病过程中的核心作用，更全面阐明了KSHV致瘤蛋白诱导肿瘤血管生成和侵袭的分子机制，有助于解答KSHV相关肿瘤发病机制的关键问题，为KSHV相关肿瘤的治疗提供分子靶点。. 项目完成后在SCI期刊共发表研究论文10篇，累计影响因子超过100。获4项已授权的国家发明专利。项目期间共晋升副教授1人，培养毕业4名博士研究生和14名硕士研究生，其中，2人荣获“江苏省优秀博士学位论文”。12人次参加国际或国内学术会议，其中4人次荣获大会“优秀论文”称号。

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