高迁移率族蛋白1参与抗中性粒细胞抗体相关小血管炎自身反应性B细胞活化的机制研究

Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) plays an essential role in the pathogenesis of ANCA-associated vasculitis (AAV). However, the mechanism about how the auto-reactive B cells, which produce ANCA, being activated remains unknown. Certain previous studies and data gave us a clue that in the above process high mobility group box 1 (HMGB1) might be of significance. In the current study, we aims to further investigate the pathogenic role of HMGB1 in AAV on basis of a series of previous studies about HMGB1 in AAV. We will focus on the role of HMGB1 in the mechanism of auto-reactive B cells activation in AAV as followed. Frist, the B cell subsets in the blood from patients with both active stage and remission will be measured. The auto-reactive B cell will be defined and the correlations between those cells with clinical and pathological parameters will be analyzed. Second, the effect of HMGB1 on auto-reactive B cells activation and ANCA production will be investigated, as well as the relative receptors and signaling molecules.

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）在ANCA相关血管炎（AAV）的发病机制发挥了至关重要的作用，但是关于产生ANCA的自身反应性B细胞的活化机制尚未明确，已有研究提示高迁移率族蛋白1（HMGB1）可能发挥了关键作用。如本课题拟在申请者前期结果的基础上，继续深入研究HMGB1在AAV发病机制中的作用，即HMGB1参与AAV中自身反应性B细胞活化的机制。具体的研究内容包括：1、观察性研究：分析AAV患者疾病活动期及缓解期的外周血，分析B细胞亚群的分布。寻找自身反应性B细胞，总结其免疫学特性，包括IgG亚型、亲和力及识别靶抗原表位等；并进一步研究其与AAV患者临床、病理指标（包括血尿及组织上HMGB1的水平）的关系。2、功能研究：利用体外诱导活化B细胞的模型，研究HMGB1是否促进TLR9配体介导的自身反应性B细胞活化及ANCA产生及相关的信号通路。

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）在ANCA相关血管炎（AAV）的发病机制中发挥了至关重要的作用，但是产生ANCA的自身反应性B细胞的活化机制尚未明确。高迁移率族蛋白1（HMGB1）作为AAV中重要的炎症介质参与了疾病发生发展的多个环节。本课题拟研究HMGB1参与AAV中自身反应性B细胞活化的机制。通过研究发现，AAV患者急性期循环中B细胞、记忆B细胞、浆母细胞中Toll样受体9（TLR9）的水平与红细胞沉降率（ESR）或C-反应蛋白（CRP）相关，浆细胞中TLR9的水平与ESR、CRP、肌酐、血管炎伯明翰评分（BVAS）相关。为了进一步分析HMGB1对B细胞的效应，我们分离了AAV患者急性期循环中的外周血单核核细胞（PBMCs）进行体外培养及实验。实验显示，HMGB1可以上调AAV患者B细胞中TLR9的表达，刺激促进B细胞增殖，并进一步向成熟阶段分化。提示HMGB1可能通过TLR9参与了AAV中B细胞的增殖及分化等效应，从而参与了疾病的发生发展。鉴于相关研究成果，我们推测特异性阻断TLR9可能对AAV发挥治疗作用，后续本课题组计划利用AAV动物模型证实抑制性ODN在AAV中的保护作用。

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