低功率激光氧化损伤的乳腺肿瘤细胞调控免疫应答的研究

With the increased incidence of malignant tumor, the people's living quality and life expectancy were seriously affected, and cause loss of human and social resources, to the patients and their families bring immeasurable spiritual loss. Conventional tumor treatments are basic to directly kill the tumor tissue, but often difficult to completely eliminate the tumor cells. Therefore, in order to achieve the desired therapeutic effect, tumor of the continuously seek and develop new medical treatments. Our previous studies found that high fluence low-power laser irradiation mediated tumor-killing effects via targeted photoinactivation of respiratory chain oxidase to trigger superoxide anionburst, leading to oxidative damage of breast tumor cells. These studies provide evidences for the potential phototherapy using high-intensity red light for cancers, but whether this phototherapy modulates antitumor immunity is unclear. In this project, we will use low-power laser irradiation as a non-destructive physical method, to reveal this cancer phototherapy on the functional regulation of the antigen presenting cell and its molecular mechanisms in vitro. In addition, the mechanism of immune cell migration, infiltration, and anti-tumor function will be also studied in vivo. This study will be beneficial to fill the basis theory of immunotherapy, and will provide the new experimental basis for the application of cancer phototherapy and the development of laser immunotherapy.

恶性肿瘤的发病率日趋增高，严重影响了人们的生存质量和寿命，造成人力和社会资源的损耗。常规肿瘤治疗手段基本都着眼于直接杀伤肿瘤组织，但常难以彻底消灭肿瘤细胞。因此，医学界仍在不断寻求和发展新型的肿瘤治疗方法。本项目前期的工作发现低功率氦氖激光通过光抑制细胞色素C氧化酶引起活性氧爆发从而氧化损伤肿瘤细胞，提供了红光用于治疗肿瘤的潜在作用，但对于体积免疫应答的影响及其调控机理仍不清楚。本项目以低功率激光作为一种无损的物理手段，以探究激光在乳腺肿瘤杀伤过程中的免疫调节作用为中心，在细胞水平阐明低功率激光诱导的凋亡乳腺肿瘤细胞调控抗原呈递细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）活性的信号转导机制，并在动物层面具体探讨治疗过程中免疫细胞迁移浸润以及发挥抗肿瘤免疫作用的机制。该研究将有利于填补传统对于免疫疗法的基础理论，为激光肿瘤治疗应用及激光免疫疗法的发展提供新的实验依据。

基于揭示光肿瘤治疗的机理和提高疗效的目的，以低功率激光为无损的物理治疗手段，在小鼠乳腺肿瘤细胞细胞层面和皮下荷瘤小鼠层面建立激光激发功率、时间与治疗效果的定量关系，并探究其氧化损伤肿瘤细胞的机制。研究发现低功率激光通过选择性地光失活线粒体呼吸链细胞色素c氧化酶引起线粒体ROS爆发，从而氧化损伤肿瘤细胞；氧化损伤的肿瘤细胞发生免疫原性死亡进而激活抗原呈递细胞，引发机体的抗肿瘤免疫效应，这为激光肿瘤临床应用及激光免疫疗法的发展提供新的实验依据。同时基于氧化损伤肿瘤细胞与抗肿瘤免疫应答之间的机制联系，还探索了激光免疫治疗的增效策略和联合治疗策略。. 在项目执行期内项目取得的重要结果如下：. 1. 为了增强光肿瘤治疗过程中对肿瘤细胞的氧化损伤和激活抗肿瘤免疫答应的疗效，构建了一种可诱导肿瘤相关巨噬细胞M1型极化的光敏纳米胶束，并用于肿瘤的光免疫治疗研究。该技术方法申请国家发明专利一项(一种可诱导肿瘤相关巨噬细胞M1型极化的光敏纳米胶束的构建及其抗肿瘤应用，专利号：202210053220.5; 申请日:2022年1月18日)。. 2. 为了缓解肿瘤微环境乏氧进而增强氧化损伤肿瘤细胞的效果，构建了具有长效催化肿瘤细胞、级联释放羟自由基的纳米反应器，并将该反应器用于非小细胞肺癌化学/化学动力/免疫协同治疗中的应用研究。此研究工作在国际期刊上发表论文两篇：Chemical Engineering Journa, 425, 131451, 2021和Materials, 15, 1096, 2022。. 3. 为了增强肿瘤细胞氧化损伤的效果，构建了一种诱导铁死亡的纳米复合物，产生细胞毒性自由基诱导脂质过氧化。该技术方法申请国家发明专利一项(一种诱导铁死亡的纳米复合物及制备方法以及其在肿瘤治疗中的应用，专利号：202110401684.6; 申请日:2021年4月14日)。. 项目执行期间共发表论文2篇，其中SCI收录2篇，影响因子大于10的1篇；申请发明专利2项；在读硕士研究生5名，已经获取硕士学位学生1名。

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