B7-H1作为分子盾在急性白血病细胞上的抗凋亡效应研究

New molecules indicating prognosis can be used to optimize the risk stratifying system of acute leukemia, which guides further therapeutic strategies. Moreover, they are the potential targets for leukemia treatment. B7-H1 highly expresses in some acute leukemia patients. Ample evidence demonstrates that B7-H1 acts as a ligand for the receptor PD-1 to deliver an inhibitory signal to T cells, leading to inhibition of immune responses. This phenomenon has been termed "molecular shield" , which contributes to the immune evasion of leukemic cells. To investigate the expression of B7-H1 and its impact on prognosis, determination of B7-H1 on leukemic cells and analysis of correlations between B7-H1 expression and other patients' characteristics as well as treatment outcome is planed. The study will focus on the other mechanism of "molecular shield" which was found recently in a tumor cell line and a breast cancer model. That is B7-H1 can be activated by a ligation of PD-1 and then deliver an anti-apoptotic signal to tumor cells. The anti-apoptotic effect of B7-H1 will be studied on acute leukemic cells in an in-vitro culture system. CD80, the other ligand of B7-H1 will be also investigated. For further clinical application, a screening of regulators of B7-H1 expression on leukemic cells will be conducted among current anti-leukemia drugs.

探索发现更多具有预后价值的分子对于细化完善急性白血病危险度分层系统，进一步指导治疗具有重要意义，并可能为治疗提供新的靶点。部分人急性白血病细胞上存在B7-H1分子的高表达。国内外包括申请者以往参与的研究显示B7-H1/PD-1作为"分子盾"通过B7-H1活化T细胞表面PD-1分子，向T细胞内传递负性信号使其失能，参与了白血病的免疫逃逸。本项目拟通过急性白血病细胞上B7-H1分子检测及患者临床资料分析对B7-H1在急性白血病的表达规律、预后价值进行深入研究。重点探索以往少数报道在其他肿瘤细胞上发现的"分子盾"的反向保护机制，即B7-H1可由PD-1活化而向肿瘤细胞内传递抗凋亡信号。本项目拟通过体外培养体系研究B7-H1受PD-1、CD80等配体激活促进白血病细胞的抗凋亡作用。本项目还将以急性白血病细胞为靶标，筛选可以调控B7-H1的药物，以期为急性白血病的治疗策略提供新的思路。

伴随本课题的进展，PD-1和B7-H1阻断性抗体在多种肿瘤中的显著临床疗效引起关注成为焦点。但是，急性白血病患者白血病细胞上B7-H1表达的意义并不明确。并且PD-1/B7-H1的阻断性治疗在急性白血病的前期临床探索并未获得如同治疗其他实体肿瘤以及某些类型淋巴瘤类似的明显效果。.为此，本课题组对急性白血病的危险度分层的优化以及B7-H1在急性白血病的临床意义作了深入研究。研究内容包含如下几个方面：1. 急性白血病细胞B7-H1在mRNA水平以及静干扰素-γ刺激前后蛋白水平表达的相关性研究。2. B7-H1mRNA以及分子表达与急性白血病患者预后相关性的前瞻性队列研究。3.优化急性白血病患者危险度分层的研究。4. B7-H2、B7-H3在急性白血病表达意义的研究。重要结果包括：1.成功完成了对急性髓性白血病(AML)具有预后意义的B7-H1参数的筛选工作。首次报道AML白血病细胞上B7-H1mRNA水平高于0.068与B7-H2mRNA高于3.6是诱导化疗后是否可以获得早期完全缓解的两个独立预后因素。首次发现具有良好预后遗传学改变的CBF-AML以及正常核型伴有NPM1阳性的AML患者B7-H1mRNA表达水平显著降低。而B7-H2mRNA与遗传学特点无关。体外研究显示B7-H1与化疗耐药有关。2.急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞上B7-H1mRNA以及干扰素-γ刺激前后表达与预后无关。3.首次报道Ph染色体阴性的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）细胞上CD20分子的表达水平是B-ALL患者可以获得持续3个月CR1的独立不良预后因素。CD20阳性Ph阴性的B-ALL患者即使获得持续3个月的CR1，进一步化疗巩固强化仍然预后不良。首次报道在CR1进行异基因造血干细胞移植可以克服CD20表达带来的不良结果。本课题的结果有助于理解B7-H1在AML细胞上表达的意义和作用机制。B7-H1可能参与了如化疗敏感性调控等机制而不是单纯促进PD-1活化抑制杀伤T细胞功能这一途径在AML中发挥作用。因此也可能是PD-1/B7-H1通路阻断治疗AML效果不著的部分原因。本课题成功完成了计划的急性白血病危险度分层优化的目标。进一步B7-H1以及B7-H2的机制性研究还在进行中。

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