转录抑制因子DACH1通过FasN抑制乳腺癌细胞增殖和转移的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81102006
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    周洁
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H1801.肿瘤病因
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

乳腺癌是妇女常见恶性肿瘤。研究表明，肿瘤抑制因子DACH1能够显著抑制乳腺癌细胞的增殖和转移，但其作用机制仍不十分清楚。为探索其机理，我们从DACH1的DNA结合序列入手进行分析，初步结果提示DACH1能够识别并转录抑制在乳腺癌中高表达的脂代谢关键酶FasN。同时我们发现，如果在乳腺癌细胞系中过表达DACH1，则FasN水平降低，细胞增殖受到抑制。这提示我们DACH1可能通过FasN发挥肿瘤抑制作用。为阐明DACH1和FasN在乳腺癌发病机制中的关系，我们首先利用多种分子生物学手段明确DACH1对FasN的转录抑制作用并探讨其可能机制，其次在细胞和动物水平证明DACH1可以通过负调控FasN影响乳腺癌细胞的增殖和转移。本项目的开展将深化人们对DACH1和FasN功能的理解，从DACH1负调控脂代谢的角度阐明DACH1在乳腺癌发病机制中的作用，为后续筛选治疗靶点，寻找新的抗肿瘤药物提供依据。

结项摘要

转录抑制因子DACH1的表达水平与乳腺癌患者远期生存率负相关。DACH1的过表达可抑制乳腺癌细胞的增殖转移。FasN是脂类代谢过程中的关键酶。其高表达有利于维持肿瘤细胞的恶性表型。抑制FasN的活性或表达水平能够阻断乳腺癌细胞DNA复制，诱导肿瘤细胞凋亡。我们的研究结果提示，在293T细胞中DACH1抑制FasN的转录活性。在乳腺癌细胞系中过表达DACH1，FasN的表达降低，抑制细胞增殖。这说明DACH1和FasN之间的调控关系可能是DACH1影响乳腺癌细胞增殖和转移的机制之一。通过本课题我们证实了（1）DACH1抑制FasN的转录活性。我们首先构建了FasN的报告基因载体及不同的突变体。利用ChiP assay证实DACH1可以被募集到FasN的启动子区。我们分别以293T和乳腺癌细胞为模型，利用报告基因实验证实DACH1可以剂量依赖方式抑制FasN的转录活性。我们以ponA可诱导的MDA-MB-231细胞为模型，经ponA诱导DACH1表达，FasN转录活性下降。同时我们发现AP-1是DACH1抑制FasN转录活性的重要结合位点。（2）DACH1抑制FasN转录活性需要TCERG1和ANP32A/B参与。我们的前期工作表明DACH1可结合于TCERG1。以293T为模型，利用SiRNA技术和报告基因分析，我们证实了DACH1发挥转录抑制效应需要TCERG1作为co-repressor。此外，ANP32A/B也参与了DACH1对FasN的转录抑制作用。（3）DACH1与FasN的表达负相关。将shDACH1导入MCF-7下调DACH1表达，则FasN的表达水平上调。以ponA可诱导的MDA-MB-231为模型，ponA诱导DACH1表达可降低FasN表达。乳腺癌组织的免疫组化染色也表明DACH1的表达与FasN负相关。（4）功能性实验：以ponA可诱导的MDA-MB-231为模型，利用病毒感染过表达GFP-FasN，通过细胞增殖、克隆形成侵袭实验和裸鼠荷瘤实验证实DACH1通过FasN抑制乳腺癌细胞的增殖和转移。综上所述，我们不仅在DACH1、FasN和乳腺癌之间建立了联系，而且从转录抑制脂肪酸合成酶的角度解释了为什么DACH1能够显著抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭。这将为后续筛选乳腺癌治疗靶点以及DACH1做为预测乳腺癌患者临床预后效果的新指标提供依据。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
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专利数量（0）
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Gao B;Zhou J;Ge J;Zhang Y;Chen F;Lau WB;Wan Y;Zhang N;Xing Y;Wang L;Fu J;Li X;Jia H;Zhao X;Ji Q
  • 通讯作者：
    Ji Q
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014-09-01
  • 期刊：
    BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Wei, Yifang;Lai, Xiaofeng;Zhang, Jian
  • 通讯作者：
    Zhang, Jian
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2015-03
  • 期刊：
    International journal of molecular medicine
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Zhao X;Liu G;Shen H;Gao B;Li X;Fu J;Zhou J;Ji Q
  • 通讯作者：
    Ji Q

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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