纳米二氧化硅对动脉粥样硬化的影响及其作用机制研究

纳米SiO2具有独特的理化性质，暴露于人类的机会多，实验室和流行病学研究表明纳米SiO2和心血管疾病发生发展有关，但其机制不清。本项目拟从ROS-炎症-调控-研究纳米SiO2颗粒对动脉粥样硬化形成的影响及作用机制，采用分子生物学、细胞生物学、形态学和免疫学等技术，以HUVECs和RAW264.7细胞模型和高脂饮食建立大鼠AS动物模型为对象，研究纳米SiO2颗粒对体外细胞毒性、氧化损伤、DNA损伤、炎症因子、粘附分子、NF-κB、JNK、p38MAPK等；对AS大鼠体内斑块形成、氧化应激、炎症以及NF-κB、JNK、p38MAPK等的影响，并应用ROS、JNK和p38MAPK的抑制剂对纳米SiO2影响AS的调控通路进行验证，探讨NF-κB、MAPK信号通路在其中的调控作用，从而阐明纳米SiO2对AS的影响及其作用机制，为纳米颗粒的生物效应研究和安全性评价提供实验依据。

本项目采用体外细胞和整体动物实验两条途径来探讨纳米SiO2颗粒对动脉粥样硬化的影响及其作用机制，为纳米颗粒的生物效应研究和安全性评价提供实验依据，具有重要的理论和现实意义。本项目的执行按照申请书的任务，完成了既定的内容。体外实验研究发现，纳米SiO2颗粒对血管内皮细胞和巨噬细胞具有明显的细胞毒性，可破坏细胞膜的完整性，诱导细胞内活性氧水平升高，破坏氧化还原系统，导致氧化应激，进而对细胞DNA、大分子蛋白等产生氧化损伤，最终导致细胞死亡/凋亡。纳米SiO2颗粒还可诱导细胞释放炎性因子，粘附分子、趋化因子的表达增强。这反映出纳米SiO2颗粒可引发血管内皮损伤、内皮功能紊乱、炎症反应以及单核巨噬细胞的粘附，从而加重内皮损伤。这对动脉粥样硬化的发生发展具有重要的作用。而且，体外分子机制研究发现，MAPK、NF-κB信号通路参与纳米SiO2颗粒引发的细胞毒性。体内实验研究发现，在高脂饮食的喂养下，大鼠经气管内多次注入纳米SiO2颗粒后，可诱导氧化损伤和炎症反应，肺脏、肝脏、血管组织形态发生改变，主要表现为肺组织炎性浸润、充血和肺间隔增厚，肝脏出现脂肪样变，血管管腔内出现脂质沉积和斑块。综合体内外实验结果可看出，纳米SiO2颗粒暴露可诱导氧化应激和炎症反应，调控MAPK、NF-κB信号通路，引发血管内皮受损，以及单核细胞趋化、迁移和黏附到受损的内皮细胞，促进脂质沉积，最终促进动脉粥样硬化疾病的发生发展。现已发表中文核心期刊论文2篇，1篇SCI（international journal of nanomedicine, IF=4.195）论文已接收（2015年发表），1篇中文核心期刊论文已接收，将发表在吉林大学学报（医学版）2015年第三期（网络已发表，5月28日出刊）。参加国内学术会议交流三次，发表会议摘要4篇。通过本课题的实施，课题负责人郭彩霞入选首都医科大学中青年骨干教师，2014年获批“首都医科大学优秀青年教师国内交流培养项目”，在科学研究的组织、管理和实施方面得到了很大的提高。课题组成员李艳博申请并得到国家自然科学基金的资助。本课题培养学生4名，指导本科生11名。

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