RIP1 在细菌诱导的炎症小体活化过程中的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31500698
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    翁丹
  • 依托单位：
    南京理工大学
  • 学科分类：
    C0806.感染与非感染性炎症
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

The host innate immune system is the first protective line of defense against invading pathogens. Inflammasome, as one of important components of innate immune system, has received intensive studies in this decade. Inflammasome-mediated caspase-1 activation and the secretion of cytokine IL-1β as well as IL-18, not only contribute to immune defense against bacteria, virus and fungi infection, but also play an important role in the development of inflammation-related diseases, such as tumor, atherosclerosis and diabetes. However, in many cases, the exact mechanism underlying inflammasome activation and regulation still remains unclear. RIP1 is a key regulator of signaling pathways regarding cell survival and cell death. Recent studies suggest that RIP1 is also involved in inflammation. Our previous work has provided first clues that bacteria Yersinia pestis-induced inflammasome activation might depend on RIP1, with unclear mechanism. This project will investigate the role of RIP1 in inflammasome activation induced by bacteria and the underlying mechanism. In addition, we will further investigate the in vivo role of RIP1 in inflammasome activation and innate immune response against bacterial infection. The results will help us comprehensively understand RIP1, and provide insight into the search for new therapeutic targets to treat bacterial infectious diseases.
天然免疫系统是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线，炎症小体是该系统的重要成员之一，其介导的caspase-1活化以及炎症细胞因子IL-1β和IL-18的释放在对抗细菌、病毒等病原体感染以及肿瘤、动脉粥样硬化及糖尿病等炎症相关疾病的发生过程中扮演了重要角色。但许多情况下炎症小体活化及调控的机理仍不清楚。RIP1是细胞存活及死亡相关信号通路中的关键调控蛋白，最近研究表明RIP1还参与了炎症反应的调节。我们前期工作发现鼠疫耶尔森氏菌诱导的炎症小体活化可能依赖RIP1，但相关机理尚待研究。本项目拟对RIP1在细菌诱导的炎症小体活化过程中的作用及机制进行进一步研究，并利用动物模型研究RIP1在小鼠体内对抗细菌感染以及调控炎症小体活化过程中发挥的作用。研究结果将为全面了解RIP1蛋白提供新的视角和方向，并有助于阐明细菌感染中炎症小体的活化机制，为寻找治疗细菌感染的新的潜在靶点提供信息和理论依据。

结项摘要

RIP1蛋白（受体相互作用蛋白1）是细胞存活及死亡相关信号通路中的关键调控蛋白，最近的研究以及我们前期工作均发现RIP1还参与了炎症反应尤其是炎症小体活化的调节。本项目基于前期工作，进一步探讨了RIP1蛋白调控炎症小体活化的作用及相关分子机制。我们的研究结果发现在用经典诱导剂毒胡萝卜素TG或者布雷非德菌素BFA刺激巨噬细胞所建立的内质网应激模型中，RIP1蛋白及其激酶活性为炎症小体活化所必需。我们进一步研究了其中的分子机制，发现细胞坏死的另一个关键分子RIP3并不参与其中，而线粒体分裂蛋白DRP1和ROS则在RIP1调控炎症小体活化过程中发挥了重要作用。在此研究体系中，我们同时观察到白皮杉醇通过抑制氧化应激以及炎症小体活化而缓解内质网应激诱导的肝损伤等生物学效应。本项目综合利用不同的实验技术和研究体系，在分子、细胞和动物整体水平上揭示了RIP1蛋白介导内质网应激诱导炎症小体活化的新生物学功能，为利用RIP1作为治疗内质网应激相关疾病的药物靶点提供了理论和实验依据。项目资助发表SCI论文3篇，待发表1篇，参加国际会议并做分会场报告一次。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
RIP kinases and caspase-8: a complex interplay in cell death
RIP 激酶和 caspase-8：细胞死亡中复杂的相互作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Advances in Biology and Medicine
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ruixuan Zhang;Liang Tao;Dan Weng
  • 通讯作者：
    Dan Weng
RIP1 and RIP3 contribute to Tributyltin-induced toxicity in vitro and in vivo
RIP1 和 RIP3 导致三丁基锡诱导的体外和体内毒性
  • DOI：
    10.1016/j.chemosphere.2018.11.140
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Chemosphere
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Ling Ling;Wen Jingjing;Tao Liang;Zhao Mengshu;Ge Wenhao;Wang Lei;Zhang Jianfa;Weng Dan
  • 通讯作者：
    Weng Dan
The kinase receptor-interacting protein 1 is required for inflammasome activation induced by endoplasmic reticulum stress.
内质网应激诱导的炎症小体激活需要激酶受体相互作用蛋白 1
  • DOI：
    10.1038/s41419-018-0694-7
  • 发表时间：
    2018-05-29
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Tao L;Lin H;Wen J;Sun Q;Gao Y;Xu X;Wang J;Zhang J;Weng D
  • 通讯作者：
    Weng D
Piceatannol attenuates D-GalN/LPS-induced hepatoxicity in mice: Involvement of ER stress, inflammation and oxidative stress
白皮杉醇可减轻 D-GalN/LPS 诱导的小鼠肝毒性：内质网应激、炎症和氧化应激的参与
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2018.08.037
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    International Immunopharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Jingjing Wen;Hongfa Lin;Mengshu Zhao;Liang Tao;Yunxia Yang;Xi Xu;Aiqun Jia;Jianfa Zhang;Dan Weng
  • 通讯作者：
    Dan Weng

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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