MEK/ERK通路对Bim选择性剪接的调节及其在胃癌细胞对化疗敏感性中作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81071809
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    张旭东
  • 依托单位：
    安徽医科大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

选择性剪接能使单个基因产生多个异构体，从而增加蛋白质的多样性。选择性剪接模式的改变和肿瘤细胞的一些特有的生物学行为有关。我们先期研究发现抑制MEK/ERK通路的活化可倾向性地诱导Bims的上调并增强紫杉醇诱导的胃癌细胞凋亡。Bims是Bim异构体中诱导凋亡能力最强的一种，并且不受任何翻译后过程的调节。我们推论：1）MEK/ERK 通路可能调节了剪接因子的表达和活性，从而调节Bims的剪接生成；2）抑制MEK/ERK 通路介导的胃癌细胞对紫杉醇诱导凋亡敏感性增强是由于Bim 选择性剪接模式发生了改变，以优先剪接生成Bims。本研究将利用生物信息和实时定量PCR array的方法筛选可能参与调节Bims选择性剪接的剪接因子，利用基因沉默和转染的手段验证其在MEK/ERK通路调节Bims剪接中的作用，并阐明其对调节胃癌细胞对紫杉醇诱导凋亡敏感性的影响，为有效克服胃癌细胞对化疗的耐受提供新的策略。

结项摘要

本课题研究发现，在化疗药物vincristine 的作用下，HMGB1被释放到细胞外间隙，通过转录上调Mcl-1而保护胃癌细胞免于凋亡。通过RNA干扰的方法抑制HMGB1的表达或者阻止HMGB1的释放都可以阻断自噬对于凋亡的保护作用。更为引人注目的是vincristine上调Mcl-1是通过增加其转录实现的，并不影响Mcl-1的翻译水平。维持足够水平的Mcl-1蛋白表达似乎对于胃癌细胞在vincristine作用下的生存是至关重要的。研究结果显示，自噬之所以能够保护胃癌细胞在vincristine作用下免于凋亡是通过HMGB1介导Mcl-1的转录上调实现的。. 本课题的另一项研究发现，一种多磷酸肌醇-5-磷酸酶分子-PIB5PA 的表达下调所引起的黑色素瘤中PI3K/Akt信号通路被激活，以及与PTEN的协同作用，可能是造成黑色素瘤发生发展以及对化疗产生抵抗的一个重要因素。而组蛋白低乙酰化抑制了PIB5PA在黑色素瘤细胞中的表达，其主要机制在于HDAC2和-3与转录因子Sp1形成转录抑制复合体结合于PIB5PA启动子参与了对PIB5PA基因转录活性的负向调节。本研究通过对PIB5PA在黑色素瘤发生和发展中的作用及其负向调控PI3K/Akt信号的分子机制的阐明，为黑色素瘤的个体化治疗提供一个新的分子靶点；另外通过对PIB5PA在黑色素瘤细胞中下调表达的表观遗传调控机制的探索，不仅为研究黑色素瘤的发生发展机制提供新的思路，同时对下调PIB5PA表达的HDAC的鉴定将有益于发展更特异的HDAC抑制剂抑制黑色素瘤的生长。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Loss of PI(4,5)P2 5-Phosphatase A Contributes to Resistance of Human Melanoma Cells to RAF/MEK Inhibitors1
PI(4,5)P2 5-磷酸酶 A 的缺失导致人黑色素瘤细胞对 RAF/MEK 抑制剂产生耐药性1
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Translational Oncology
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    张旭东
  • 通讯作者：
    张旭东
Phosphatidylinositol 4, 5-Bisphosphate 5-Phosphatase A Regulates PI3K/Akt Signalling and Has a Tumour Suppressive Role in Human Melanoma
磷脂酰肌醇 4, 5-二磷酸 5-磷酸酶 A 调节 PI3K/Akt 信号传导并在人类黑色素瘤中具有肿瘤抑制作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Nature Communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    张旭东
  • 通讯作者：
    张旭东
Autophagy-mediated HMGB1 release antagonizes apoptosis of gastric cancer cells induced by vincristine via transcriptional regulation of Mcl-1
自噬介导的 HMGB1 释放通过 Mcl-1 转录调控拮抗长春新碱诱导的胃癌细胞凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Autophagy
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    张旭东
  • 通讯作者：
    张旭东

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其他文献

Influence of B2O3 on Spectroscopic Properties of Er^3＋/Yb^3＋ Co-Doped Tungsten-Tellurite Glasses
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  • 发表时间：
    2024-09-14
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  • 影响因子：
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  • 通讯作者：
    章向华
高超声速逆向喷流数值模拟和风洞试验
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 通讯作者：
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泥石流堆积物粒度分布特征影响因素分析及分形维数预测
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    工程地质学报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    董佳琪;王清;张旭东;陈剑平;单博;肖广平
  • 通讯作者：
    肖广平
利用茶叶合成生物碳涂覆Li3V2(PO4)3/C锂离子电池正极材料
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    魏传亮;何文;张旭东
  • 通讯作者：
    张旭东
局部搜索式的Lytro相机微透镜阵列中心标定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    光电工程
  • 影响因子：
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  • 作者：
    王丽娟;张骏;张旭东;高隽
  • 通讯作者：
    高隽

其他文献

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张旭东的其他基金

自噬和自噬性细胞死亡在影响胃癌细胞化疗敏感性上的作用
  • 批准号：
    30572118
  • 批准年份：
    2005
  • 资助金额：
    25.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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