端粒延伸过程中C链合成(C-rich Fill-in)的分子机理

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31271472
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    90.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0705.细胞衰老、死亡及自噬
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Recent studies found that the telomere extension in cancer cells involves two independent processes: telomerase add ~60nt of TTAGGG sequence to each telomere end during S phase of cell cycle and the synthesis of its complementary strand (C-rich Fill-in) that only occurs at late S and G2 phase. Two events are equally important for telomere length maintenance of cancer cells. However, we know extremely little about how C-rich Fill-in is carried out. Our preliminary studies suggested an incremental DNA synthesis of C-rich Fill-in that is regulated by multiple telomere binding proteins. Given the fact that large numbers of proteins involved in DNA damage repair (DDR) are positioned to telomeres at late S/G2, we proposed that DDR proteins participate in the signal transduction and DNA synthesis of C-rich Fill-in. This project will investigate the signal pathway that activates C-rich Fill-in and the mechanism underlying C-strand DNA synthesis. Furthermore, we will study how telomere binding proteins regulate C-rich Fill-in in Late S/G2.
最新的研究发现癌细胞中端粒的延伸分为两个相对独立的过程:在细胞周期的整个S期,端粒酶添加~60nt的TTAGGG序列到每一条端粒的末端;而其互补链C-rich链的合成(C-rich Fill-in)则发生在S期后期和G2期。这两个过程缺一不可,对于维持癌细胞中端粒的长度具有同等重要的意义。然而我们对于C-rich Fill-in的合成机制了解甚少。我们前期的研究表明,C-rich Fill-in中DNA的合成是不连续的,并受到多个端粒结合蛋白的调节。由于在Late S/G2大量与DNA损伤修复相关的蛋白质定位到染色体末端,我们推测:DNA损伤修复机制参与了C-rich Fill-in的信号传导和DNA合成。本课题将系统研究激活C-rich Fill-in的信号通路及其DNA合成的分子机理,并阐明端粒结合蛋白对C-rich Fill-in的调节作用。

结项摘要

端粒位于线性染色体末端,保护其免受降解及被识别为DNA双链断裂。85%的人类癌症细胞通过表达端粒酶维持端粒长度。端粒酶延伸端粒DNA分为两步:1)端粒酶延伸G-rich链;2)C-rich 链的补齐 (C-rich Fill-in)。本课题围绕这两个过程,进行了系列研究。 我们的研究发现:1)端粒酶基因hTERT的表达收到BRG1、SWI/SNF染色体重塑复合体的调节,BRG1通过招募HDAC2到hTERT基因的启动子区,导致组蛋白的去乙酰化,从而抑制基因转录,在此基础上我们提出了hTERT基因转录调控的阴阳模型;2)发现了端粒酶新的结合蛋白hnRNPA2*,它同端粒酶的RNA组分hTR结合,同端粒酶一起被招募到染色体末端,然后与overhang结合,释放其末端被端粒酶延伸,hnRNPA2是重要的抗癌靶标;3)发现Cajal body在端粒酶的组装、运输、招募中是非必需的,在没有Cajal body的情况下,细胞通过TPP1依赖的方式招募端粒酶,实现端粒延伸,由此我们提出了端粒酶组装、招募的新途径;4)发现CST complex参与C-rich Fill-in的过程,在敲低CST的情况下,C-rich Fill-in明显受到抑制,说明CST是C-rich Fill-in所必需的。这些结果从不同的方面阐明了端粒酶的表达、组装、招募、延伸等过程,使我们对端粒酶有全面、清晰的认识,也为以端粒酶为靶标的癌症治疗提供了重要的靶标和思路。

项目成果

期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Homologous recombination-dependent repair of telomeric DSBs in proliferating human cells.
增殖人类细胞中端粒 DSB 的同源重组依赖性修复
  • DOI:
    10.1038/ncomms12154
  • 发表时间:
    2016-07-11
  • 期刊:
    Nature communications
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Mao P;Liu J;Zhang Z;Zhang H;Liu H;Gao S;Rong YS;Zhao Y
  • 通讯作者:
    Zhao Y
Human cells lacking coilin and Cajal bodies are proficient in telomerase assembly, trafficking and telomere maintenance.
缺乏线圈蛋白和卡哈尔小体的人体细胞精通端粒酶组装、运输和端粒维持
  • DOI:
    10.1093/nar/gku1277
  • 发表时间:
    2015-01
  • 期刊:
    Nucleic acids research
  • 影响因子:
    14.9
  • 作者:
    Chen Y;Deng Z;Jiang S;Hu Q;Liu H;Songyang Z;Ma W;Chen S;Zhao Y
  • 通讯作者:
    Zhao Y
Telomere- and telomerase-interacting protein that unfolds telomere G-quadruplex and promotes telomere extension in mammalian cells
端粒和端粒酶相互作用蛋白,可展开端粒 G-四链体并促进哺乳动物细胞中的端粒延伸
  • DOI:
    10.1073/pnas.1200232109
  • 发表时间:
    2012-12-11
  • 期刊:
    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
  • 影响因子:
    11.1
  • 作者:
    Wang, Feng;Tang, Ming-liang;Tan, Zheng
  • 通讯作者:
    Tan, Zheng
Preferential extension of short telomeres induced by low extracellular pH.
低细胞外 pH 值诱导短端粒优先延伸
  • DOI:
    10.1093/nar/gkw464
  • 发表时间:
    2016-09-30
  • 期刊:
    Nucleic acids research
  • 影响因子:
    14.9
  • 作者:
    Ge Y;Wu S;Xue Y;Tao J;Li F;Chen Y;Liu H;Ma W;Huang J;Zhao Y
  • 通讯作者:
    Zhao Y
hTERT promotes cell adhesion and migration independent of telomerase activity.
hTERT 促进细胞粘附和迁移,与端粒酶活性无关
  • DOI:
    10.1038/srep22886
  • 发表时间:
    2016-03-14
  • 期刊:
    Scientific reports
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Liu H;Liu Q;Ge Y;Zhao Q;Zheng X;Zhao Y
  • 通讯作者:
    Zhao Y

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  • 通讯作者:
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端粒与细胞衰老
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酸性肿瘤微环境下端粒酶延伸端粒的分子机制研究
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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