YAP调控侵袭性伪足促进乳腺癌侵袭转移的功能与机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81572861
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    谢大兴
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

More and more evidence has shown that Hippo/YAP singal plays an important role in tumor metastasis, however, the mechanism remains unknown. Our recently results indicated that overexpression of YAP protein induced invadopodia formation in breast cancer cells. Increase of YAP was also observed in the metastatic breast cancer patients compared to non-metastatic breast cancer patients. Thus, we hypothesize that YAP-induced invadopodia formation promotes tumor metastasis. Our project aims to: 1. Explore the function of YAP in invadopodia formation. 2. Explore the function of YAP-induced invidopodia formation in tumor metastasis in vivo animal model. 3. Uncover the mechanism of YAP active Src/Cortactin activity. 4. Explore the relationship between YAP expression, tumor recurrence and patients survival. Overall, our research will demonstrate the critical role of YAP in regulating invadopodia formation, and also provide a potent molecular target for preventing tumor metastasis.
越来越多的研究表明Hippo/YAP信号通路异常在肿瘤侵袭转移中起重要作用，但其机制尚不清楚。我们最近的研究发现高表达YAP蛋白可诱导乳腺癌细胞侵袭性伪足的形成；在临床转移性肿瘤组织中YAP表达明显高于非转移性肿瘤。因此，我们假设YAP可调控侵袭性伪足从而促进肿瘤侵袭转移。本课题拟完成：1. 探讨YAP调控肿瘤侵袭性伪足形成的生物学功能。2. 阐明YAP调控侵袭性伪足的可能分子机制。3. 以小鼠肿瘤转移模型探讨YAP在体内通过诱导侵袭性伪足促进肿瘤转移的生物学功能。4.基于临床样本库，分析YAP表达异常与肿瘤患者复发转移的相关性及预后风险评估。通过上述研究，力图阐明YAP调控肿瘤侵袭性伪足的重要生物学功能，也为靶向Hippo/YAP信号遏制肿瘤复发转移提供新的靶点。

结项摘要

YAP1蛋白在乳腺癌的侵袭转移过程中具有重要的生物学功能，但其具体的分子机制仍不清楚。在本研究中，我们通过一系列实验发现：（1）YAP1低表达显著抑制乳腺癌细胞系MDA-MB-231的迁移能力以及侵袭性伪足的形成；（2）YAP1调控侵袭性伪足形成依赖于TEAD4转录因子；（3）利用Agilent表达谱芯片,结合ENCODE-ChIPseq 数据库, 发现YAP-TEAD4下游基因可促进RAC1活化, 利用 GST-Pull down 实验加以验证；（4）抑制RAC1活化可以逆转YAP1-TEAD4介导的侵袭性伪足生成；（5）YAP1-TEAD4通过增强RAC1上游GTP交换因子(GEF) TIAM1转录，促进TIAM1表达，从而激活RAC1；（6）利用IGV对ENCODE数据库中的TEAD4 ChIP-Seq进行可视化分析，明确TEAD4在TIAM1基因上的结合位置；（7）通过ChIP实验明确YAP1-S127A可以促进TEAD4结合于TIAM1的增强子区域，通过JASPAR软件分析TEAD4在相应序列中的潜在结合模体，并利用Luciferase实验验证相关模体的转录活性；（8）通过组织芯片、GEO数据库以及TCGA-BRCA数据库对临床乳腺癌样本进行分析，发现YAP1的表达水平与TIAM1在临床样本中呈正相关，且乳腺癌中YAP1高表达提示患者临床预后不良。通过本研究，我们发现了YAP1蛋白可以通过TIAM1-RAC1途径调控乳腺癌的侵袭转移过程，进而靶向Hippo/YAP信号遏制肿瘤侵袭转移提供潜在的治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Detection of carcinoembryonic antigen in peritoneal fluid of patients undergoing laparoscopic distal gastrectomy with complete mesogastric excision
腹腔镜远端胃切除术胃系膜完全切除患者腹腔液中癌胚抗原的检测
  • DOI：
    10.1002/bjs.10881
  • 发表时间：
    2018-10-01
  • 期刊：
    BRITISH JOURNAL OF SURGERY
  • 影响因子：
    9.6
  • 作者：
    Xie, D.;Wang, Y.;Gong, J.
  • 通讯作者：
    Gong, J.

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其他文献

抑癌基因DAB2IP在结直肠癌中的表达及临床意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    实用医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王向阳;冯启苗;李小兰;陶德定;胡俊波;谢大兴;龚建平
  • 通讯作者：
    龚建平
肿瘤中的DAB2IP
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘亮;谢大兴
  • 通讯作者：
    谢大兴
DAB2IP的缺失可以促进结直肠癌细胞干性的获得及预示不良预后
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Scientific Reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    刘亮;谢大兴
  • 通讯作者：
    谢大兴

其他文献

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谢大兴的其他基金

超级增强子介导YAP调控肿瘤染色体不稳定的功能及机制
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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