非天然结构的抗HIV活性多肽设计及作用机制研究

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基本信息

项目摘要

为发现对抗药性毒株有效的新结构抗HIV活性多肽，本课题基于HIV-1融合抑制剂作用机制，提出设计非天然结构的α螺旋肽，来模拟天然C肽的活性构象，并产生相同的生物学功能；利用非天然序列与天然结构非同源性的特点，探讨实现克服抗药性的可能性。通过前期研究工作，已设计合成了具有一定抑制HIV-1融合活性的非天然肽序列，表明人为设计非天然序列的确可以在一定程度上实现模拟天然序列功能，相关研究结果已经发表于JBC和BBRC。本课题是基于前期研究结果的延续和深入。目的是通过研究新序列与靶标作用位点的精细结构和作用方式，引入能够强化与靶序列作用的化学结构修饰，进而提高生物活性。重点是针对药物靶点的非天然新结构化合物设计、生物学功能与作用机制研究。研究结果对于深入理解HIV融合抑制剂作用机制以及合理设计新一代抗HIV-1融合药物，可提供有益参考。

结项摘要

HIV-1 融合抑制剂是衍生于HIV-1 gp41 CHR序列的多肽，通过与相应的NHR作用，抑制促融合的六螺旋体结构(6-HB)的形成，阻断病毒与靶细胞膜的融合从而抑制病毒进入靶细胞, 在感染的初始环节切断HIV-1 的传播, 其中T20 已于2003 年上市。尽管T20的发现开辟了利用肽类药物控制HIV的新领域，但是其易被蛋白酶降解，体内生物利用度低。并且由于T20完全衍生于gp41天然序列，对靶标突变的敏感性高，容易产生耐药性。如何克服耐药性以及提高酶解稳定性，是新一代HIV融合抑制剂研究的主要方向。目前的策略是引入螺旋稳定结构，在天然序列的基础上，对其中非保守氨基酸残基进行删除替换，但是并未从本质上改变天然序列的结构。本课题应用计算机辅助的基于结构理性设计方法，从头设计了一系列与天然序列完全非同源的、高活性的、能够抑制T20耐药毒株的人工序列肽以及小分子-多肽缀合物，作为全新结构的HIV融合抑制剂。首先，模拟天然C肽的活性构象，设计合成了一种靶标非特异性的通用HR序列模型肽5HRu，能够在溶液中形成稳定的螺旋二级结构，接着，对其与靶标作用关键的a, d, e位残基进行特异性的定点修饰突变，从而增强人工肽与靶标的特异性结合力。得到了抑制HIV-1融合活性达到低纳摩尔水平的、与天然序列T20和C34活性相当的、完全非天然衍生的人工序列，并且能够抑制T20耐药毒株。在此基础上，进一步将活性小分子融合抑制剂NB-1,A12与非天然的人工肽相结合，以活性小分子取代肽类融合抑制剂中的功能区PBD和LBD，设计了全新结构HIV融合抑制剂。结果表明将肽类药效团与非肽类药效团缀合后两者能够发挥显著的协同作用，单独的小分子或者失去功能区序列的多肽均仅显示出微弱的抑制HIV-1融合活性，而二者的缀合物抑制活性显著提高。其中活性最高的缀合物Aoc-βAla-P26和 Noc-βAla-P26 ，抑制HIV融合的IC50 值分别达到低纳摩尔水平，并且能够抑制T20耐药性HIV-1毒株。此外，新化合物抑制蛋白酶降解能力也比T20和C34显著提高。研究结果表明了非天然序列抗HIV活性肽设计策略具有一定的合理性，新化合物可作为活性先导物，设计新的抗HIV-1以及其它的具有I型融合蛋白结构的病毒感染药物。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
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专利数量（0）
HIV-1融合抑制剂研究现状及发展趋势
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    药学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    史卫国;贾启燕;刘克良
  • 通讯作者：
    刘克良
Design of highly potent HIV fusion inhibitors based on artificial peptide sequences
基于人工肽序列的高效HIV融合抑制剂的设计
  • DOI：
    10.1039/c2cc35973a
  • 发表时间：
    2012-01-01
  • 期刊：
    CHEMICAL COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Shi, Weiguo;Cai, Lifeng;Liu, Keliang
  • 通讯作者：
    Liu, Keliang

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其他文献

Polypeptides et leurs dérivés inhibant l’infection par le vih
抑制病毒感染的多肽及其衍生物
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2009
  • 期刊：
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Keliang Liu;刘克良;Weiguo Shi;史卫国;Jiankun Qie;郄建坤;Siliang Feng;冯思良;Qiyan Jia;贾启燕;Shibo Jiang;姜世勃
  • 通讯作者：
    姜世勃
以gp41为靶标的小分子-多肽缀合物作为HIV-1融合抑制剂的设计、 合成及活性初筛
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Chemical Journal of Chinese Universities-Chinese
  • 影响因子：
    1
  • 作者：
    梁国栋;王潮;史卫国;王昆;姜喜凤;许笑宇;刘克良
  • 通讯作者：
    刘克良
胆固醇修饰的非天然HR序列肽类HIV-1融合抑制剂的合成及活性初筛
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张沙;史卫国;王潮;蔡利锋;郑保华;王昆;冯思良;贾启燕;刘克良
  • 通讯作者：
    刘克良
Polypeptides and derivatives thereof that inhibit hiv infection
抑制HIV感染的多肽及其衍生物
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2009
  • 期刊：
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘克良;史卫国;郄建坤;冯思良;贾启燕;姜世勃
  • 通讯作者：
    姜世勃

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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