H2O2活化的高灵敏硼酸酯类前药对肿瘤细胞的识别及诊疗研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81501529
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    王鹏
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H2706.分子影像
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Reactive oxygen species (ROS) play important roles in the development and progression of cancer. Hydrogen peroxide (H2O2) as the principle member of ROS is a significant signaling molecule in cancer cells and regulates the survival, proliferation and apoptosis of tumor cells. Moreover, cancer cells produce higher amounts of H2O2 than normal cells. Herein, we developed highly efficient H2O2-activated theranostic prodrug that contained NIR fluorophore (DCM-NH2), anticancer drug (Doxifluridine) and targeting units (RWR, RKY, DHA, etc). This prodrug can be activated by endogenously produced H2O2 and release drug to the tumor cells. Different linker groups would be optimized and evaluated by both in vitro and in vivo experiments to obtain the ideal prodrug. The ideal linker group can be used to explore the relationships between fluorescence signal and the concentration of hydrogen peroxide in cancer cells. The study of this relationship can be applied to recognition and diagnosis of cancer cells. This research could also realize real-time monitoring of tumor during the targeted therapy. Such H2O2 in tumor microenvironment activated prodrug strategies have great potential for the diagnosis and treatment of cancer.
H2O2作为ROS的主要成员，调控肿瘤细胞生存、增殖、凋亡的全过程。本项目利用肿瘤细胞H2O2浓度明显高于正常细胞的特点，设计合成肿瘤组织H2O2高敏感特异性活化的抗肿瘤诊疗前药，实现对肿瘤细胞的识别和靶向治疗。我们拟采用本课题组设计优选出的靶向配体基团（RWR、RKY、DHA等）将前药分子靶向至肿瘤组织，然后被肿瘤细胞高浓度的H2O2活化，开启近红外成像功能并释放出抗肿瘤药物。本项目将优选出结构新颖的H2O2高灵敏Linker基团，用于探索肿瘤细胞荧光成像信息与胞内过氧化氢含量的内在关联，实现对肿瘤细胞的识别和诊断分期；通过采用生物相容性和光稳定性良好的DCM-NH2作为荧光报告基团，实现肿瘤靶向治疗过程中的在体实时监测。通过对肿瘤细胞H2O2敏感活化抗肿瘤前药的研究，不仅可以深入研究H2O2与肿瘤的关系，而且为最终实现肿瘤诊疗一体化提供新的思路。

结项摘要

恶性肿瘤仍然是危害人类健康的主要杀手，针对癌症的早期诊断及其治疗成为当前国际研究的热点。ROS 被认为是肿瘤发生、发展和复发的重要因素。相比正常细胞，肿瘤细胞能够通过自身诱导氧化应激，使肿瘤细胞内的ROS 特别是H2O2 水平增加，肿瘤细胞内过氧化氢的浓度明显高于正常细胞。利用这一特点，本项目首先设计合成了六个含有不同Linker基团的抗肿瘤诊疗前药，并通过体外过氧化氢响应速率和选择性实验筛选得到一个过氧化氢响应最快的前药分子，并对其响应机制进行了研究。随后，经过体外肿瘤细胞成像性和靶向性研究，发现该前药分子对整合素受体高表达的肿瘤细胞具有更好的靶向性。最后，体内肿瘤成像性和抗肿瘤活性表明前药分子不仅对整合素受体高表达的肿瘤具有明显的靶向性，而且表现出良好的抑瘤作用和较低的毒副作用。本项目综合运用分子影像学与化学生物学技术，优选出了结构新颖的H2O2高灵敏Linker基团，用于探索肿瘤细胞荧光成像信息与胞内过氧化氢含量的内在关联；通过采用生物相容性和光稳定性良好的DCM-NH2作为荧光报告基团，实现了肿瘤靶向治疗过程中的在体实时监测。本项目最终获得了一个H2O2高灵敏的抗肿瘤前药分子，为最终实现肿瘤诊疗一体化提供了新的思路。.

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
Practical and Efficient Large-Scale Preparation of 4-Methylnicotinic acid
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Letters in Organic Chemistry
  • 影响因子：
    0.8
  • 作者：
    Yu Zhaoxue;Sha Fei;Wang Peng
  • 通讯作者：
    Wang Peng
A highly selective fluorescent turn-on NIR probe for the bioimaging of hydrogen peroxide in vitro and in vivo
用于过氧化氢体外和体内生物成像的高选择性荧光开启近红外探针
  • DOI：
    10.1016/j.snb.2016.01.025
  • 发表时间：
    2016-06
  • 期刊：
    Sensors and Actuators B: Chemical
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Peng;Wang Ke;Gu Yueqing
  • 通讯作者：
    Gu Yueqing
A highly sensitive fluorescent probe for fast recognization of DTT and its application in one- and two-photon imaging.
一种用于快速识别 DTT 的高灵敏度荧光探针及其在单光子和双光子成像中的应用。
  • DOI：
    10.1016/j.talanta.2018.05.046
  • 发表时间：
    2018-09
  • 期刊：
    Talanta
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Sun Tong;Xia Lili;Huang Jinxin;Gu Yueqing;Wang Peng
  • 通讯作者：
    Wang Peng
A novel and efficient synthesis of momelotinib
莫洛替尼的新型高效合成
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Journal of Chemical Research
  • 影响因子：
    1.4
  • 作者：
    Sun Tong;Xu Jiaojiao;Ji Min;Wang Peng
  • 通讯作者：
    Wang Peng
Novel NIR fluorescent probe with dual models for sensitively and selectively monitoring and imaging Cys in living cells and mice
具有双模型的新型近红外荧光探针，用于灵敏、选择性地监测和成像活细胞和小鼠中的半胱氨酸
  • DOI：
    10.1016/j.snb.2017.06.166
  • 发表时间：
    2017-12-01
  • 期刊：
    SENSORS AND ACTUATORS B-CHEMICAL
  • 影响因子：
    8.4
  • 作者：
    Wang, Qianqian;Wang, Hong;Wang, Peng
  • 通讯作者：
    Wang, Peng

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生物炭修复重金属污染土研究进展
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    管理评论
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王鹏;朱方伟;宋昊阳;鲍晓娜
  • 通讯作者：
    鲍晓娜

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GSH智能响应探针双重诱导胰腺导管腺癌铁死亡及其序贯激活成像研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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