基于多组学与临床大数据分析的胰腺导管腺癌一致性分子分型研究与新药靶点的筛选

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal diseases among major malignancies. At present clinical, radiological, and pathological data are used for decision-making, but these characteristics are insufficient to identify clinically relevant subgroups. How to stratify PDAC patients into molecularly distinct subgroups, in relation to clinical outcomes, is critical for selection of patients for optimized adjuvant therapies and design of targeted agents. Gene expression-based subtyping has been widely accepted as a relevant source of disease stratification. Despite various PDAC molecular subtyping effort, its translational potential is hampered by discrepant results, which are probably due to differences in bioinformatic algorithms, diverse discovery cohorts, sample preparation methods and gene expression platforms. Of utmost importance is to elucidate the interrelations between the five PDAC taxonomies, including ours, and define common disease patterns (or consensus molecular subtypes, CMSs) in a principled, unbiased manner, which is our 1st objective in the proposal. Through integrative analysis of multi-omic data and clinical information for ~1500 PDAC samples, our 2nd objective is to comprehensively characterize identified CMSs. Focusing on the poor prognosis subtype, our 3rd objective is to dissect tumor-intrinsic regulatory mechanism based on multi-dimensional network inference from deconvolved bulk-tumor gene expression profiles, and subsequently to prioritize novel drug targets.

胰腺导管腺癌（PDAC）是致死率最高的恶性肿瘤之一。目前，临床决策主要依赖于临床、放疗和病理数据，但是这些数据特征不足以区分临床结果相关的病人群体。如何将胰腺导管腺癌病人分成不同的分子亚型对于优化病人的辅助治疗和靶向药物的设计都极为关键。基于基因表达谱的分子分型已经被广泛地应用到疾病的分类当中。尽管已有各种PDAC分子分型研究，其临床转化应用仍被不一致的结论所阻碍。这些看似相互矛盾的分子分型结果可能是由于采用了不同的生物信息学算法、样本队列、样本处理方法及基因表达分析平台。本课题将首先阐明五大PDAC分型系统之间的关系，并识别一致性分子亚型。然后，基于对~1500个PDAC样本的多组学及临床数据的综合分析，抽提分子亚型特异的多组学特征图谱及临床表征。最后，聚焦预后较差的分子亚型，基于块状肿瘤基因表达谱数据的分解进行多维度网络推断来剖析肿瘤细胞内在的调控机制，并筛选潜在的新药靶点。

胰腺导管腺癌(PDAC)是致死率最高的恶性肿瘤之一,约占胰腺癌发病率的90%。其发病隐匿、进展迅速、治疗效果及预后极差。PDAC临床治疗的关键难点在于其分子与临床的异质性。不同分子亚型的肿瘤病人一般具有特异的临床特征，如：预后、转归及药物敏感性。因此，如果能找到肿瘤亚型特异的调控机制，在临床上就能够有针对性地设计个性化的精准治疗方案。然而，胰腺癌的分子分型研究起步较晚，各种分类系统尚未达成一致，严重阻碍了PDAC分子分型的研究进入临床转化应用。更重要的是，绝大多数PDAC分型研究均基于块状肿瘤所获得的组学数据，而忽略肿瘤微环境的存在和影响。 .本研究首先分别基于单一转录组学数据和融合多组学数据整合分析，鉴定出四种PDAC亚型：MPDACS1（间充质型）、MPDACS2（类正常型）、MPDACS3（免疫型）和MPDACS4（经典型）。配对检验分析和网络分析表明MPDACS多组学分型系统与已发表的分型系统高度相关，并存在四个一致性分型。通过多组学与临床数据综合分析发现这四种分子亚型富集了特异的信号通路并展现出不同的临床表型。聚焦预后最差的鳞状-间充质PDAC亚型，构建了miRNA调控网络，鉴定出miR-29c和miR-192两个主调控因子及其六个靶基因，具有预后和新药靶点的潜力。构建了鳞状-间充质PDAC亚型特异的lncRNA调控网络，鉴定出TGFB2-AS1、UCA1和NKILA等六个lncRNA主调控因子，并通过生存分析展示了其用于PDAC患者预后的潜在临床价值。为克服肿瘤微环境对分型的影响，研发了基于深度学习的算法PDAC-SPA，用于PDAC组织病理图像的自动勾画，并计算空间多样性指数(SDI)来量化肿瘤微环境中组织类型的多样性。使用SDI进一步将PDAC间充质亚型中的患者分为SDI-H和-L亚型。SDI-L在与转移和预后不良相关的基因组中显著富集，而SDI-H显著富集了激活的免疫细胞特征，且更具有上皮特征。最后，研究团队推断SDI-H和-L两个间充质亚型特异的转录因子调控网络，发现其拓扑结构和主调控因子存在巨大差异，提示两种间充质亚型不同的调控机制。进一步鉴定了上皮或基质起源的关键主调控转录因子，具有预后标志物和治疗靶点的巨大潜力。

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